醫(yī)療器械生產(chǎn)現(xiàn)場檢查問題回復(fù)（1-8月）
1、醫(yī)療器械的生產(chǎn)地址
咨詢內(nèi)容：背景：境內(nèi)企業(yè)的醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證中原有生產(chǎn)地址1、現(xiàn)新增生產(chǎn)地址；2、即同時有兩個生產(chǎn)地址。問題1：在新增生產(chǎn)地址之前獲批的注冊證，是否需要在生產(chǎn)許可證新增生產(chǎn)地址后立即更新注冊證？問題2：在對注冊證做新增生產(chǎn)地址的變更備案后生產(chǎn)的產(chǎn)品，產(chǎn)品標(biāo)簽應(yīng)同時寫上兩個生產(chǎn)地址還是只寫實際生產(chǎn)的那個地址？產(chǎn)品使用說明書是否同理？致眾整理
回復(fù)：1、已持有的醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品計劃在新增地址生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)?shù)较鄳?yīng)的器械注冊審評部門進(jìn)行生產(chǎn)地址備案變更；2、器械注冊證生產(chǎn)地址備案變更后，產(chǎn)品標(biāo)簽和說明書需要與經(jīng)批準(zhǔn)變更后的地址保持一致。
2、如何理解《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行審核指南》中的常規(guī)控制的檢驗項？
咨詢內(nèi)容：《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行審核指南》中“成品檢驗規(guī)程的內(nèi)容原則上應(yīng)當(dāng)覆蓋已注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求中需要常規(guī)控制的檢驗項目和檢驗方法”，如何正確理解需要常規(guī)控制項目的含義？
回復(fù)：《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行審核指南》中規(guī)定，成品檢驗規(guī)程的內(nèi)容原則上應(yīng)當(dāng)覆蓋已注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求中需要常規(guī)控制的檢驗項目和檢驗方法。不能覆蓋的，應(yīng)當(dāng)在成品檢驗規(guī)程中予以說明。必要時，應(yīng)當(dāng)給出經(jīng)過確認(rèn)的替代解決方案。同時又規(guī)定，需要常規(guī)控制的進(jìn)貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗項目原則上不得進(jìn)行委托檢驗。對于檢驗/試驗等條件和設(shè)備要求較高，確需委托檢驗的項目，可委托具有資質(zhì)的檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗。
咨詢內(nèi)容：產(chǎn)品由醫(yī)生端APP、患者端APP、后臺端組成，上市后，用戶通過應(yīng)用市場下載使用即可。目前本產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)流程：產(chǎn)品立項--需求--概要設(shè)計--詳細(xì)設(shè)計--產(chǎn)品開發(fā)--云環(huán)境部署---進(jìn)行單元、集成、系統(tǒng)測試---然后可以進(jìn)行注冊檢驗、臨床等。以上不像常規(guī)產(chǎn)品對生產(chǎn)過程有明確的界限，據(jù)此想咨詢應(yīng)該如何界定劃分？尤其像什么生產(chǎn)日期，起始時間應(yīng)該如何確定？
回復(fù)：由于獨立軟件的特殊性，設(shè)計開發(fā)過程也可以認(rèn)為是生產(chǎn)過程的一部分，軟件的生產(chǎn)管理可以理解為軟件發(fā)布，包括網(wǎng)絡(luò)交付。因此可以用軟件發(fā)布日期作為生產(chǎn)日期，采用網(wǎng)絡(luò)交付方式的應(yīng)當(dāng)確定軟件產(chǎn)品標(biāo)記、許可授權(quán)、網(wǎng)絡(luò)安全保證等要求，同時制造商應(yīng)該保存相關(guān)的記錄，保證相關(guān)活動滿足可追溯要求。致眾整理
4、返工的定義咨詢內(nèi)容：醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中第七十條“不合格品可以返工的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)編制返工控制文件。返工控制文件包括作業(yè)指導(dǎo)書、重新檢驗和重新驗證等內(nèi)容。不能返工的，應(yīng)當(dāng)建立相關(guān)處置制度。” 這里提到的不合格品，是否包括了產(chǎn)品銷售后的不合格品，還是單指產(chǎn)品出廠前的不合格品？
回復(fù)：《規(guī)范》中的不合格品通常包括：采購的原料、物料進(jìn)廠檢驗的不合格；公司內(nèi)部生產(chǎn)過程和成品檢驗的不合格；客戶投訴的不合格；國家質(zhì)量通報的不合格（經(jīng)公司確認(rèn)系本企業(yè)產(chǎn)品）等。返工是指將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同樣的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品技術(shù)要求。企業(yè)應(yīng)結(jié)合本公司產(chǎn)品特點，在充分評估體系合規(guī)風(fēng)險和產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險的基礎(chǔ)上，認(rèn)為可以返工的，可以按照確定的返工控制文件開展相關(guān)活動。
5、陽性室一更，陽性室二更，陽性室緩沖間是否應(yīng)有回風(fēng)系統(tǒng)？
咨詢內(nèi)容：陽性室一更、陽性室二更、陽性室緩沖間與陽性室共用一個獨立的風(fēng)機(jī)系統(tǒng)；陽性室無回風(fēng)且采用直排方式，請問陽性室一更，陽性室更，陽性室緩沖間是應(yīng)設(shè)置回風(fēng)？還是采用直排方式？具體應(yīng)該參照什么指導(dǎo)原則來規(guī)范實驗室風(fēng)機(jī)系統(tǒng)的設(shè)計？
回復(fù)：企業(yè)應(yīng)從生物安全以及交叉污染可能影響實驗結(jié)果等角度考慮，建議將陽性室一更、陽性室二更以及陽性室緩沖間設(shè)置為直排，更多內(nèi)容建議參考GB 50457-2019醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)、《中國藥典》附錄藥品微生物實驗室規(guī)范指導(dǎo)原則。
6、境外產(chǎn)品國產(chǎn)化生產(chǎn)生產(chǎn)工藝步驟轉(zhuǎn)移問題
咨詢內(nèi)容： 我司投資境外企業(yè)一款有源三類醫(yī)療器械，計劃進(jìn)行中國國產(chǎn)化工作。目前正在考慮哪些步驟在境外原產(chǎn)國生產(chǎn)，哪些步驟在中國工廠進(jìn)行生產(chǎn)。想咨詢下是否有明確法規(guī)規(guī)定或指導(dǎo)原則或者要求規(guī)定國產(chǎn)化必須要包括哪些步驟？比如PCBA安裝等？
回復(fù)：相關(guān)要求可參考國家藥監(jiān)局2020年9月發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品在中國境內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)有關(guān)事項的公告(2020年 第104號)》及公告解讀。
7、體外診斷試劑咨詢內(nèi)容：體外診斷試劑如抗原抗體的驗收，由于條件限制企業(yè)不能每個物料驗收，正式生產(chǎn)前會做小樣確認(rèn)，請問這是生產(chǎn)行為還是物料驗收過程？這個需要放在批生產(chǎn)記錄中嗎？
回復(fù)：免疫試劑生產(chǎn)時需要進(jìn)行調(diào)配，屬于生產(chǎn)行為，批生產(chǎn)記錄需要按照經(jīng)備案的工藝流程制定。
8、體外診斷試劑包裝標(biāo)簽上面標(biāo)注的信息減少，是否需要注冊變更？
咨詢內(nèi)容：為了節(jié)約生產(chǎn)成本，我公司計劃將體外診斷試劑的包裝袋尺寸縮小，產(chǎn)品本身不發(fā)生任何變化，包裝的材質(zhì)也不變，只是將包裝尺寸縮小。包裝縮小之后，包裝袋上能標(biāo)注的信息也會相應(yīng)減少，但是會滿足《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（2014年6號令）規(guī)定至少需要標(biāo)注的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和有效期，并且會在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。包裝標(biāo)簽不屬于注冊證及其附件載明的內(nèi)容，也不在《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》第七十八條中應(yīng)該辦理變更注冊或變更備案的情況。請問這種情況對包裝標(biāo)簽作出更改是否只需要根據(jù)公司質(zhì)量體系進(jìn)行控制，不需要注冊變更？
回復(fù)：《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第三章醫(yī)療器械生產(chǎn)中第三十九條規(guī)定醫(yī)療器械的標(biāo)簽內(nèi)容應(yīng)與經(jīng)注冊或者備案的相關(guān)內(nèi)容一致，確保真實、準(zhǔn)確。企業(yè)應(yīng)向原注冊審評部門進(jìn)行標(biāo)簽備案變更，確保符合以上條例第三十九條要求。致眾整理
9、醫(yī)療器械合格證明文件咨詢內(nèi)容：《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定“放行的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)附有合格證明”，此合格證明文件在流通過程中需進(jìn)行查驗，請問老師，醫(yī)療器械合格證明文件是指？哪些文件可以作為合格證明文件使用？
回復(fù)：合格證明文件是生產(chǎn)企業(yè)按照質(zhì)量管理體系要求組織生產(chǎn)、檢驗并審核合格后，允許醫(yī)療器械放行上市的證據(jù)。依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第53號），醫(yī)療器械注冊人、備案人、受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求組織生產(chǎn)，保證出廠的醫(yī)療器械符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求。《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求制定產(chǎn)品的檢驗規(guī)程，并出具相應(yīng)的檢驗報告或者證書。企業(yè)應(yīng)當(dāng)規(guī)定產(chǎn)品放行程序、條件和放行批準(zhǔn)要求。放行的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)附有合格證明。
10、設(shè)計開發(fā)咨詢內(nèi)容：一個醫(yī)療器械產(chǎn)品，母公司已經(jīng)注冊領(lǐng)證，自行生產(chǎn)銷售。全資子公司想采購母公司的零部件生產(chǎn)注冊這個產(chǎn)品，請問子公司的設(shè)計開發(fā)文件資料可以將母公司的直接轉(zhuǎn)換嗎？
回復(fù)：醫(yī)療器械注冊人、備案人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)醫(yī)療器械全生命周期質(zhì)量管理，對研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中醫(yī)療器械的安全性、有效性依法承擔(dān)責(zé)任。產(chǎn)品注冊提交的產(chǎn)品風(fēng)險分析資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品檢驗報告、臨床評價資料、產(chǎn)品說明書及標(biāo)簽樣稿、與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系文件、證明產(chǎn)品安全有效所需的其他資料等應(yīng)合法、真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
11、醫(yī)療器械出廠檢驗報告咨詢內(nèi)容：醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求中，將原性能指標(biāo)部分的材料指標(biāo)移至技術(shù)要求附錄部分，那成品檢驗規(guī)程以及出廠檢驗報告是否可刪去材料指標(biāo)？材料性能指標(biāo)僅在采購技術(shù)要求以及進(jìn)貨檢驗報告中體現(xiàn)？
回復(fù)：依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求制定產(chǎn)品的檢驗規(guī)程，并出具相應(yīng)的檢驗報告或者證書。《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行指南》規(guī)定，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)過程對成品質(zhì)量的影響程度，確定對中間品、生產(chǎn)過程實施常規(guī)控制的驗證/確認(rèn)/監(jiān)視/測量/檢驗/試驗程序與要求，確保生產(chǎn)過程受控、生產(chǎn)過程中規(guī)定的要求得到滿足。企業(yè)建立并實施的進(jìn)貨檢驗規(guī)程、過程檢驗規(guī)程和成品檢驗規(guī)程，要確保使用符合要求的采購物品，流轉(zhuǎn)符合要求的中間品，放行符合要求的成品。
12、醫(yī)療器械車間共用咨詢內(nèi)容：1、一類醫(yī)療器械與二類醫(yī)療器械能否在一個潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)？2、按照規(guī)范要求，需要設(shè)置為30萬級以及10萬級的潔凈區(qū)，提高為萬級潔凈區(qū)后，在一個潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)，是否可行？
回復(fù)：應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的特性、工藝特點和技術(shù)要求，科學(xué)合理設(shè)計、布局、使用廠房、設(shè)備設(shè)施。致眾整理
13、無菌工藝模擬咨詢內(nèi)容：培養(yǎng)基灌裝模擬試驗是否要對生產(chǎn)品種所使用的西林瓶所有規(guī)格（2ml、7ml）都進(jìn)行3批次的模擬灌裝？還是可以采用評估的方法選擇7ml進(jìn)行2批次，2ml進(jìn)行1批次，或者7ml進(jìn)行3批次，2ml進(jìn)行1批次？
回復(fù)：如在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同劑型和容器規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)考慮模擬試驗方案對各產(chǎn)品無菌工藝過程的適用性。應(yīng)對有顯著差異的無菌工藝過程開展模擬試驗。采用風(fēng)險評估的方式統(tǒng)籌考慮該生產(chǎn)線生產(chǎn)使用的容器類型、規(guī)格大小，產(chǎn)品類別，灌裝速度、過程中斷等環(huán)節(jié)，進(jìn)行試驗方案的設(shè)計。
14、供應(yīng)商審計咨詢內(nèi)容：現(xiàn)在很多醫(yī)療器械企業(yè)供應(yīng)商是其母公司，母公司采購了原輔料給子公司，那子公司的供應(yīng)商審計應(yīng)該怎么做？還要去審計原始供應(yīng)商嗎？
回復(fù)：醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》要求，建立供應(yīng)商審核制度，對供應(yīng)商進(jìn)行審核和評價，確保所采購物品滿足其產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量要求。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)對內(nèi)應(yīng)按照公司質(zhì)量管理體系的要求對原料質(zhì)量進(jìn)行控制，確保原料符合要求。對外應(yīng)按法規(guī)要求對生產(chǎn)商進(jìn)行審核和評價。母公司對采購原料生產(chǎn)商的審計報告可作為子公司對供應(yīng)商進(jìn)行審核和評價依據(jù)，建議派符合資質(zhì)的人員參與母公司對供應(yīng)商的審核過程，確保原料來源合法，質(zhì)量可控。
15、無菌醫(yī)療器械微生物檢驗室空調(diào)系統(tǒng)問題咨詢內(nèi)容：請問無菌醫(yī)療器械檢驗的微生物實驗室 陽性對照間、微生物限度、無菌檢驗室是否必須各自采用獨立的空調(diào)系統(tǒng)？可否共用一套空調(diào)系統(tǒng)？如果不行的話，最少需要幾套空調(diào)系統(tǒng)？
回復(fù)：無菌檢測實驗室應(yīng)當(dāng)與潔凈生產(chǎn)區(qū)分開設(shè)置，有獨立的區(qū)域、單獨的空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)和專用人流、物流通道及實驗準(zhǔn)備區(qū)等。陽性對照室從生物安全以及交叉污染可能影響實驗結(jié)果等角度考慮，應(yīng)當(dāng)與無菌室和微生物限度室分開，不共用一套空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)。更多內(nèi)容建議參考《中國藥典》附錄之藥品微生物實驗室規(guī)范指導(dǎo)原則。
16、同種異體原材料混批加工咨詢內(nèi)容：同種異體原材料在加工時是否可以將不同批的原材料按照同一生產(chǎn)批號同時進(jìn)行生產(chǎn)，在追溯時追溯該生產(chǎn)批的全部供體？致眾整理
回復(fù)：醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)對生產(chǎn)植入性同種異體產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)提出了較為嚴(yán)格的安全性和可追溯性要求。在生產(chǎn)階段，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對供體的控制、防護(hù)、試驗及處理提供有效保障措施。對于涉及到生物安全性的有關(guān)病毒和其他傳染性病原體，企業(yè)應(yīng)當(dāng)采用有效的方法滅活、去除病毒和其他傳染性病原體，并對其工藝過程的有效性進(jìn)行確認(rèn)。《一次性使用無菌注射器等25種醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險清單和檢查要點》（食藥監(jiān)械監(jiān)〔2016〕37號）中對同種異體骨植入物的生產(chǎn)管理環(huán)節(jié)提出了相關(guān)要求：“查看企業(yè)建立的批號管理規(guī)定，每批產(chǎn)品所用的供體應(yīng)不多于1具，但每具供體可生產(chǎn)多批產(chǎn)品。”因此不建議將不同批的原材料按照同一生產(chǎn)批號進(jìn)行生產(chǎn)。
