科學監管體外診斷試劑臨床試驗
科學監管體外診斷試劑臨床試驗
體外診斷試劑包括在疾病的預測、預防、診斷、治療監測、預后觀察和健康狀態評價的過程中，用于人體樣本體外檢測的試劑、試劑盒、校準品、質控品等產品，可以單獨使用，也可以與儀器、器具、設備或者系統組合使用。體外診斷試劑臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究，其目的是確認產品的風險/受益比是否可接受，并確定產品的適用人群及適應癥。體外診斷試劑臨床試驗數據是支持產品上市的重要依據，數據的真實性、可靠性直接關系產品上市后的安全性、有效性。加強體外診斷試劑臨床試驗質量管理，對于規范臨床試驗過程、確保臨床試驗數據真實可靠具有重要作用。
體外診斷試劑通過體外檢測人體樣本提供檢測結果，用于單獨或與其他信息共同輔助判斷受試者的目標狀態（健康狀態、疾病狀態、疾病進程或其他可用于指導臨床處置的疾病/健康狀態等）。與其他醫療器械相比，體外診斷試劑臨床試驗質量管理有一定特殊性。
根據《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》，開展臨床試驗應在具有二級甲等以上資質的醫療機構進行；承擔需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械臨床試驗的，應為三級甲等醫療機構。此外，某些特殊的體外診斷試劑臨床試驗還可以在非醫療機構如血液中心、中心血站、設區的市級以上疾病預防控制機構、戒毒中心等開展，但需要符合相關要求。
體外診斷試劑臨床試驗除了應當遵循《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的倫理準則外，還應該遵循國家涉及人的生物醫學研究倫理的相關要求。倫理審查需考慮臨床試驗用樣本，如血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等的獲得和試驗結果對受試者的風險，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風險之中，并按要求獲得受試者（或其監護人）的知情同意。另外，因為部分體外診斷試劑臨床試驗的檢測樣本來源于醫院檢測的剩余樣本，倫理委員會在審查該類項目時，是否應該簽署知情同意書、如何獲得其知情同意書、簽署知情同意書的形式，都應該符合相關法律法規要求。
在臨床試驗全過程中，需要控制偏倚的發生，如比較研究試驗中，應對試驗體外診斷試劑和對比方法的試驗操作者和結果評價者設盲，使其在試驗過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關檢測結果等信息，從而避免引入偏倚。各臨床試驗機構原則上應當盡量同期開展臨床試驗，如在時間階段上有較大差異，應有合理的解釋，確認采用了同一臨床試驗方案，并進行偏倚和中心效應分析。方案的入排標準應與產品適用人群、適應癥相符，避免因入組樣本不當帶來的選擇偏倚。
試驗體外診斷試劑、對比試劑、第三方試劑及其配套使用的其他試劑和儀器、設備等的運輸、使用、儲存等，均應符合相關要求。具體來說，試驗用體外診斷試劑應具有來源證明、檢驗報告、在符合醫療器械生產質量管理規范及附錄體外診斷試劑條件下生產的證明文件；所使用試劑和儀器的信息，包括名稱、規格/型號、批號/序列號、數量以及接收、儲存、分發、使用、回收情況，剩余試劑處理等環節應留有記錄，試劑運輸和儲存條件須符合說明書及方案要求；各項管理記錄中的試劑批號與出廠檢驗報告的批號應一致，名稱、規格型號與注冊檢驗報告及出廠檢驗報告所顯示的名稱及規格型號應一致，試驗用試劑的使用數量、剩余數量和其他情況與申辦者提供的數量、情況應一致。
同時，需要管理的試驗試劑還包含標準品、質控品等。標準品、質控品應符合說明書及試驗方案要求，并保存管理記錄。如對定量試劑，試驗開始之前應做好考核儀器系統的定標和質控，保證結果真實可控。
在生物樣本管理方面，相較藥物或其他醫療器械臨床試驗，體外診斷試劑臨床試驗涉及的生物樣本類型更多，如人體血液、尿液、組織液、胸（腹）腔積液、腦脊液、羊水、組織切片、骨髓等，涉及多個科室，不同類型的體外診斷試劑對樣本的管理要求及保存條件也不盡相同。樣本的真實與規范直接影響產品臨床試驗的合規性和有效性。
鑒于體外診斷試劑臨床試驗的特點，體外診斷試劑配套儀器或采用電子記錄的計算機化系統應設置用戶管理、角色管理和權限管理，不同人員或角色應具有唯一登錄權限。此外，還應具有完善的權限管理、稽查軌跡和儀器日志，可以追溯至記錄的創建者、創建時間或者修改者、修改時間、修改情況等，確保所采集的電子數據可以溯源。
生物樣本分析條件與合規性管理非常重要。與其他醫療器械臨床試驗不同，體外診斷試劑臨床試驗應重點關注生物樣本分析過程，包括檢驗科室的資質、條件，生物樣本分析的實施過程，生物樣本分析的過程記錄和結果判定及復測過程。
臨床試驗條件和管理水平待提升
為加強醫療器械臨床試驗監督管理，規范醫療器械臨床試驗過程，深入調查目前體外診斷試劑臨床試驗中存在的問題，2021年，山東省藥監部門根據《醫療器械監督管理條例》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》，按照《體外診斷試劑臨床試驗現場檢查要點》，組織對已受理注冊申請的6家體外診斷試劑生產企業的7個項目進行了監督檢查，共發現不符合項36個，未發現真實性問題。存在的問題涵蓋臨床試驗各個環節，包括臨床試驗條件與合規性、臨床試驗準備情況、臨床試驗實施情況、臨床試驗數據管理、試驗用體外診斷試劑的管理、臨床試驗用樣本的管理等。
臨床試驗條件與合規性方面存在的問題主要為：無試劑適用儀器的使用記錄或設備使用記錄不完整，倫理審批表中審查的文件名稱與實際審查的文件名稱不一致等。
臨床試驗部分存在的問題主要為：未制定各流程的標準操作程序或制定的標準操作程序不具有可操作性；未按方案要求提供預試驗的相關記錄；部分研究者未參加臨床試驗方案及標準操作程序培訓，參與臨床試驗的研究者未被授權相關職責；考核試劑與對照試劑檢測結果不一致時，考核試劑與對照試劑應同時復測，而機構未按照試驗方案規定進行復測等。
臨床試驗數據管理方面存在的問題主要為：病例篩選入選表未記錄篩選失敗原因；未按文件規定由不同試驗員分別檢測考核試劑與參比試劑，并分別記錄結果等。
試驗用體外診斷試劑管理方面存在的問題主要為：試劑管理記錄不完整，如無校準品和質控品試劑交接記錄，未提供試驗用試劑的入庫記錄，運輸記錄缺少交貨人、到貨狀態等信息，試劑使用未記錄定標及質控所需試劑的使用情況等。
臨床試驗用樣本管理方面存在的問題主要為：現場未提供樣本的銷毀記錄；樣本的保存記錄不完整，未記錄冰箱中存放的樣本管數量；臨床試驗樣本的保存不符合要求等。
分析上述問題的成因，申辦方、臨床試驗機構和研究者均有一定責任。
對于申辦方，有些體外診斷試劑生產企業臨床試驗管理能力不足。體外診斷試劑行業的發展現狀制約著臨床試驗水平，目前，體外診斷試劑生產企業多專注于產品的研發與生產，未對臨床試驗管理給予足夠重視，表現為缺少臨床試驗質量管理人員；不熟悉臨床試驗相關法規；對臨床試驗流程不了解；監查能力不足，不能發現臨床試驗過程中的問題；將精力放在臨床試驗進度上，忽視、輕視臨床試驗質量。種種原因導致這部分企業的臨床試驗質量管理較差，容易出現規范性問題甚至數據真實性問題。
對于臨床試驗機構，部分機構對醫療器械臨床試驗不夠重視。常見的問題：有未配備醫療器械臨床試驗專職管理人員；未建立醫療器械臨床試驗文件體系，醫療器械臨床試驗質量管理制度和標準操作程序與藥物臨床試驗共用；未組織對機構人員和體外診斷試劑專業組人員開展培訓，或培訓流于形式，不能起到指導工作的作用。
對于研究者，由于臨床診療工作繁忙，有時難以抽出充分的時間和精力專注于醫療器械臨床試驗。醫務人員職位晉升、職稱評審、績效考核與臨床試驗工作關聯度不高，導致醫務人員參與臨床試驗積極性不高。一些研究者對臨床試驗法規不熟悉，未能充分認識到臨床試驗工作的嚴肅嚴謹性。此外，還有一些研究者在進行臨床試驗時采取臨床診療工作思維方式，未嚴格遵守臨床試驗流程，產生規范性問題。
多措并舉確保體外診斷試劑臨床試驗質量
加強體外診斷試劑臨床試驗管理，可從醫療機構、申辦者、法規體系建設、監管模式創新四方面入手。
醫療機構需加強臨床試驗規范管理。臨床試驗機構要定期組織醫療器械臨床試驗相關法律法規和臨床試驗技術培訓，評估臨床試驗項目可行性，建立質量管理制度，加強臨床試驗的管理。倫理委員會要認真落實保護受試者權益和安全的職責，嚴格審查體外診斷試劑臨床試驗方案的科學性和倫理性，審核主要研究者的資質，對臨床試驗進行跟蹤監督，保證倫理審查過程獨立、客觀、公正。研究者要按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫療器械臨床試驗質量管理規范》與試驗方案執行研究操作，采取措施實施臨床試驗的質量管理，確保生物樣本的采集、處理、保存、運輸、銷毀等符合要求，保證臨床試驗過程規范，結果真實、準確、完整和可追溯。
申辦者要履行主體責任。申辦者應切實落實其建立覆蓋臨床試驗全過程質量管理體系的職責，制訂風險管理計劃，充分保證臨床試驗質量；應定期組織培訓，加強各中心交流溝通，盡量保持同一項目關鍵環節操作標準相同。同時，參研各方應嚴格遵守相關法律法規及標準操作程序，確保參研人員資質資格，明確各方職責；建立多環節質量保證體系。
此外，還應探索創新監管模式。各級藥品監督管理部門應探索和創新監管方式，充分利用信息技術手段，建立基于風險和審評需要的檢查模式，對不同的體外診斷試劑臨床試驗及不同環節實施科學監管，及時發現、解決臨床試驗過程中存在的問題和風險；加強對備案臨床試驗機構的跟蹤監督和指導，促進臨床試驗機構提高自身管理能力。
