醫(yī)療器械工藝用水檢查要點(diǎn)指南 （2020版）

醫(yī)療器械工藝用水檢查要點(diǎn)指南 （2020版）

　　醫(yī)療器械工藝用水檢查要點(diǎn)指南（2020版）

　　醫(yī)療器械行業(yè)中所使用的工藝用水與醫(yī)療器械產(chǎn)品本身及其生產(chǎn)工藝的特性密切相關(guān)，它是部分醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗(yàn)過程中不可缺少的，而其制備、檢測(cè)、儲(chǔ)存等影響工藝用水質(zhì)量的過程，也直接或間接的影響著醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。

　　本檢查要點(diǎn)指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械工藝用水相關(guān)過程的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)工藝用水控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時(shí)，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在工藝用水環(huán)節(jié)的管理要求提供參考。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定風(fēng)險(xiǎn)防控措施，按照有關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定,確保所用工藝用水的用途合理，質(zhì)量符合產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求。

　　當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文件等發(fā)生變化，與本指南內(nèi)容不一致時(shí)，應(yīng)當(dāng)以國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文件要求為準(zhǔn)。

　　一、適用范圍

　　本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》核發(fā)、變更、延續(xù)等現(xiàn)場(chǎng)檢查、醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項(xiàng)涉及工藝用水檢查的參考資料。

　　二、檢查要點(diǎn)及流程

　　以下檢查要點(diǎn)的表述主要分為對(duì)現(xiàn)場(chǎng)情況和文件資料的檢查兩部分，但在實(shí)際檢查過程中應(yīng)當(dāng)特別注意現(xiàn)場(chǎng)查看、詢問、記錄的情況與企業(yè)的規(guī)定、文件、記錄的符合性。

　?。ㄒ唬┈F(xiàn)場(chǎng)查看企業(yè)工藝用水系統(tǒng)及制備環(huán)境

　　對(duì)于以下的檢查內(nèi)容，檢查人員應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠涗洝?/p>

　　1．了解工藝用水系統(tǒng)的生產(chǎn)廠家信息；

　　2．詢問工藝用水種類和用途；

　　3．詢問工藝用水的制備方法和流程；

　　4．現(xiàn)場(chǎng)查看工藝用水系統(tǒng)的材質(zhì)和結(jié)構(gòu)組成；

　　5．現(xiàn)場(chǎng)查看工藝用水系統(tǒng)設(shè)置的采樣點(diǎn)，采樣點(diǎn)應(yīng)當(dāng)合理設(shè)置，至少應(yīng)當(dāng)包括總送水口、總回水口及管路最遠(yuǎn)端采樣點(diǎn)及各個(gè)涉及使用工藝用水的功能間使用點(diǎn)；

　　6．現(xiàn)場(chǎng)查看工藝用水系統(tǒng)的狀態(tài)標(biāo)識(shí)；

　　7．現(xiàn)場(chǎng)查看工藝用水輸送管道的水種和流向標(biāo)識(shí)，分別使用多種工藝用水時(shí)，輸水管道上應(yīng)當(dāng)明示工藝用水種類以及流向；

　　8．詢問工藝用水系統(tǒng)管道的清洗消毒要求，包括頻次、消毒方法、操作流程、檢驗(yàn)要求等；

　　9．詢問工藝用水的儲(chǔ)存要求；

　　10．詢問檢驗(yàn)用試液配制所用工藝用水的種類；

　　11．現(xiàn)場(chǎng)查看微生物實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)當(dāng)能滿足進(jìn)行微生物限度或/和細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)的環(huán)境要求，并具有相關(guān)器具、試劑等；

　　12．現(xiàn)場(chǎng)查看實(shí)驗(yàn)室內(nèi)用于工藝用水檢驗(yàn)的有關(guān)設(shè)備、器具、試劑及儲(chǔ)存環(huán)境，試劑如為自行制備，應(yīng)當(dāng)至少標(biāo)識(shí)試劑名稱、制備人、制備日期以及有效期等信息；

　　13．詢問工藝用水的檢驗(yàn)要求，包括檢驗(yàn)項(xiàng)目，檢驗(yàn)周期，判定原則等。必要時(shí)，要求檢驗(yàn)人員現(xiàn)場(chǎng)操作。

　?。ǘ┎殚喥髽I(yè)工藝用水有關(guān)的管理文件、記錄

　　對(duì)于以下的檢查內(nèi)容，檢查人員應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠涗洝?/p>

　　1．查閱工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)廠家是否列入合格供方目錄并進(jìn)行管理；

　　2．查閱工藝用水系統(tǒng)的有關(guān)說明書、技術(shù)文件等檔案資料；

　　3．查閱工藝用水的輸送管道的設(shè)計(jì)圖紙、制備流程圖、監(jiān)控系統(tǒng)；

　　4．查企業(yè)工藝用水分析報(bào)告，應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝用水系統(tǒng)的產(chǎn)水質(zhì)量和產(chǎn)水量進(jìn)行驗(yàn)證，以證明能夠滿足產(chǎn)品和產(chǎn)量的需要，并保存相關(guān)驗(yàn)證記錄；

　　5．查閱工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)劃、方案、報(bào)告以及再確認(rèn)等相關(guān)技術(shù)資料；

　　6．查閱人員花名冊(cè)，制水人員、檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)記錄；

　　7．查閱工藝用水管理文件，明確有關(guān)工藝用水的種類、用途、制備方法、使用過程以及儲(chǔ)存的規(guī)定；

　　8．查閱工藝用水系統(tǒng)管理規(guī)定中有關(guān)設(shè)備操作規(guī)程、設(shè)備日常維護(hù)規(guī)定等，并抽查記錄；

　　9．查閱工藝用水系統(tǒng)計(jì)量器具的檢定、校準(zhǔn)或測(cè)試證書；

　　10．查閱工藝用水系統(tǒng)管道清洗消毒管理文件、消毒方法和頻次應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，查閱相關(guān)驗(yàn)證記錄；

　　11．查閱檢驗(yàn)用試劑配制規(guī)定、記錄；

　　12．查閱工藝用水的檢驗(yàn)規(guī)程，工藝用水檢驗(yàn)項(xiàng)目和方法應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》、《體外診斷試劑用純化水》（YY/T 1244-2014）或《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T6682-2008）等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。抽查工藝用水的日常檢驗(yàn)記錄、檢驗(yàn)周期經(jīng)過驗(yàn)證的記錄；

　　13. 查閱工藝用水采樣點(diǎn)分布圖；

　　14．查閱工藝用水有關(guān)的法規(guī)文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)收集情況；

　　15．生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)采購用水是否能夠滿足產(chǎn)品本身、生產(chǎn)模式和生產(chǎn)規(guī)模的要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于采購注射用水或滅菌注射用水的情形，對(duì)供方管理可參照《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第1號(hào)）有關(guān)要求，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)檢查供方的資質(zhì)、工藝用水資質(zhì)（如有）、水質(zhì)檢驗(yàn)報(bào)告和/或驗(yàn)證報(bào)告、明確運(yùn)送載體材質(zhì)、工藝用水的儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間等要求；

　　16．對(duì)于工藝用水用量不大時(shí)，企業(yè)通過載體傳遞工藝用水，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)檢查工藝用水傳遞的過程是否能夠有效保證工藝用水的質(zhì)量，工藝用水的輸送或傳遞是否能防止污染。
參考資料

　　目   錄

　　第一部分  工藝用水基礎(chǔ)知識(shí)

　　一、工藝用水定義

　　二、工藝用水制備方法

　　三、工藝用水制備流程

　　四、工藝用水的使用要求和儲(chǔ)存要求

　　五、工藝用水檢驗(yàn)所需器具、試劑和環(huán)境

　　六、工藝用水的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)周期

　　七、工藝用水的指標(biāo)作用和檢驗(yàn)?zāi)康?/p>

　　八、工藝用水檢驗(yàn)用化學(xué)試劑的配制要求

　　九、工藝用水的檢驗(yàn)方法和判定依據(jù)

　　十、工藝用水的用途

　　第二部分　工藝用水系統(tǒng)管理要求

　　一、工藝用水系統(tǒng)的材質(zhì)要求

　　二、工藝用水系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成

　　三、工藝用水系統(tǒng)組件的作用

　　四、工藝用水系統(tǒng)管道的清洗消毒方法

　　五、工藝用水系統(tǒng)的日常維護(hù)要求

　　六、工藝用水系統(tǒng)的安裝、調(diào)試、運(yùn)行要求

　　七、工藝用水系統(tǒng)的確認(rèn)

　　第一部分  工藝用水基礎(chǔ)知識(shí)

　　一、工藝用水定義

　　在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，根據(jù)不同的工序及質(zhì)量要求，所用的不同要求的水的總稱。依據(jù)《中華人民共和國藥典》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等規(guī)定，參照《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械工藝用水質(zhì)量管理指南的通告》（2016年第14號(hào)）要求，工藝用水是醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中使用或接觸的水的總稱，以飲用水為原水，主要包括符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定的純化水、注射用水和滅菌注射用水及其他方法產(chǎn)生的同等要求的注射用水，還包括體外診斷試劑用純化水、血液透析及相關(guān)治療用水、分析實(shí)驗(yàn)室用水等。其中：

　　（一）飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，一般作為純化水原水，應(yīng)當(dāng)符合《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749-2006）。

　?。ǘ┘兓≒W）為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適應(yīng)的方法制得的制藥用水，不含任何添加劑。

　?。ㄈ┳⑸溆盟╓FI）是指純化水經(jīng)蒸餾法或超濾法制備的同等要求的水。

　?。ㄋ模缇⑸溆盟Ｒ娪谒幤飞a(chǎn)企業(yè)，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)如確需使用滅菌注射用水，應(yīng)從具有藥品生產(chǎn)、經(jīng)營合法資質(zhì)的企業(yè)采購具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的滅菌注射用水。

　?。ㄎ澹w外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)可參照《體外診斷試劑用純化水》（YY/T 1244-2014）執(zhí)行，適用于體外診斷試劑使用、試劑配制、儀器及器械清洗等。體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)如按照該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)工藝用水進(jìn)行質(zhì)量控制，應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)的要求。

　?。┗瘜W(xué)分析等試驗(yàn)用水可參照《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T6682-2008），適用于化學(xué)分析等試驗(yàn)用水，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)如按照該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)工藝用水進(jìn)行質(zhì)量控制，應(yīng)當(dāng)符合該標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)要求。

　　（七）《血液透析及相關(guān)治療用水》（YY0572-2015）適用于血液透析、血液透析濾過和在線血液濾過或在線血液透析濾過中制備透析濃縮液、透析液和血液透析器再處理用水，血液透析相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)如按照該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)工藝用水進(jìn)行質(zhì)量控制，應(yīng)當(dāng)符合該標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)要求。

　　純化水和注射用水的主要區(qū)別見表1，中國國家實(shí)驗(yàn)室用水標(biāo)準(zhǔn)見表2，不同工藝用水的指標(biāo)關(guān)系詳見表3。

　　表1  純化水和注射用水的主要區(qū)別

　　表2  中國國家實(shí)驗(yàn)室用水標(biāo)準(zhǔn)

　　表3  工藝用水對(duì)比關(guān)系

　　二、工藝用水制備方法

　　水中需要去除的物質(zhì)包括：電解質(zhì)、顆粒、有機(jī)物、微生物。其中電解質(zhì)以各類可溶性無機(jī)物、有機(jī)物離子狀態(tài)存在于水中，因具有導(dǎo)電性，可通過測(cè)量水的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量；溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；有機(jī)酸、有機(jī)金屬化合物等有機(jī)物在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機(jī)碳（TOC）和化學(xué)耗氧量（COD）反映這類物資在水中相對(duì)含量；懸浮顆粒主要以泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機(jī)物等為主，用顆粒計(jì)數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量；微生物則包括細(xì)菌、浮游生物、藻類、病毒等。

　　目前，針對(duì)上述水中雜質(zhì)去除的要求，純化水制備有多種方法。

　?。ㄒ唬┘兓苽浞椒?/strong>

　　1．樹脂離子交換法

　　這是最早使用的至今依然被許多企業(yè)所采用的一種方法。其用陰、陽樹脂交換水中離子使水質(zhì)得到純化的方法，投資少、使用方便。但是，當(dāng)交換樹脂飽和后需用大量酸堿去再生樹脂使其恢復(fù)活力，所排放出來的酸堿廢液易污染環(huán)境。

　　制備過程：原水進(jìn)入陽床與陽離子樹脂接觸，樹脂將Ca2+、Mg2+、Na+、K+等陽離子從水中置換到樹脂上，除去陽離子。進(jìn)入陰床，與陰離子樹脂接觸，樹脂將水中SO42-、Cl-、NO3-等陰離子置換到樹脂上，水中的陰離子被除去。

　　2．蒸餾冷凝法

　　這是過去常用的一種制備純化水的方法。其先把原水加熱蒸發(fā)，再冷凝下來除去水中離子，以制備純化水。由于這種方法存在耗能大、水中溶解氣體難去除、設(shè)備容易結(jié)垢等缺點(diǎn)，逐漸不被采用。

　　制備過程：通過多次蒸餾，去除顆粒、細(xì)菌、熱原、非揮發(fā)性有機(jī)物，無機(jī)離子和硅，用以獲得純化水和注射用水。

　　3．電滲析法

　　目前這種使用電滲析膜片制取純化水的方法在部分企業(yè)中使用。由于電滲析法在制水過程中濃水排放量大，水源消耗多，從節(jié)能用水的角度，這種方法也越來越不被優(yōu)先采用。

　　制備過程：在電場(chǎng)作用下進(jìn)行滲析時(shí)，溶液中的帶電溶質(zhì)粒子（如離子）通過膜而遷移的現(xiàn)象稱為電滲析。水中都有一定量的鹽分，而組成這些鹽的陰、陽離子在直流電場(chǎng)的作用下會(huì)分別向相反方向的電極移動(dòng)。如果在一個(gè)電滲析器中插入陰、陽離子交換膜各一個(gè)，由于離子交換膜具有選擇透過性，即陽離子交換膜只允許陽離子自由通過，陰離子交換膜只允許陰離子以通過，這樣在兩個(gè)膜的中間隔室中，鹽的濃度就會(huì)因?yàn)殡x子的定向遷移而降低，而靠近電極的兩個(gè)隔室則分別為陰、陽離子的濃縮室，最后在中間的淡化室內(nèi)達(dá)到脫鹽的目的。

　　4．反滲透法（RO）

　　從上世紀(jì)80年代后期開始該方法逐漸在制藥、醫(yī)療器械生產(chǎn)工業(yè)中被采用。其利用反滲透膜，并借助于外界施加的壓力（如水泵壓力）為動(dòng)力，強(qiáng)制原水中的水分子透過有選擇性透過膜達(dá)到除鹽、除雜質(zhì)的目的，使水得到純化。這種方法操作方便，出水量大，無污染，近年來已被廣泛地使用。

　　制備過程：當(dāng)純水和鹽水被理想半透膜隔開，理想半透膜只允許水通過而阻止鹽通過，此時(shí)膜純水側(cè)的水會(huì)自發(fā)地通過半透膜流入鹽水一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為滲透，若在膜的鹽水側(cè)施加壓力，那么水的自發(fā)流動(dòng)將受到抑制而減慢，當(dāng)施加的壓力達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，水通過膜的凈流量等于零，這個(gè)壓力稱為滲透壓力，當(dāng)施加在膜鹽水側(cè)的壓力大于滲透壓力時(shí)，水的流向就會(huì)逆轉(zhuǎn)，此時(shí)，鹽水中的水將流入純水側(cè)，上述現(xiàn)象就是水的反滲透（RO）處理的基本原理。

　　RO反滲透膜孔徑小至納米級(jí)（1納米=10-9米），在一定的壓力下，H2O分子可以通過RO膜，而原水中的無機(jī)鹽、重金屬離子、有機(jī)物、膠體、細(xì)菌、病毒等雜質(zhì)無法通過RO膜，從而使可以透過的純水和無法透過的濃縮水嚴(yán)格區(qū)分開來。

　　一般性的自來水經(jīng)過RO膜過濾后的純水電導(dǎo)率5μs/cm（RO膜過濾后出水電導(dǎo)=進(jìn)水電導(dǎo)×除鹽率，一般進(jìn)口反滲透膜脫鹽率都能達(dá)到99%以上，5年內(nèi)運(yùn)行能保證97%以上。對(duì)出水電導(dǎo)要求比較高的，可以采用2級(jí)反滲透，再經(jīng)過簡單的處理，水電導(dǎo)能小于1μs/cm）， 符合國家III級(jí)實(shí)驗(yàn)室用水標(biāo)準(zhǔn)。再經(jīng)過原子級(jí)離子交換柱循環(huán)過濾，出水電阻率可以達(dá)到18.2MΩ.cm，超過國家實(shí)驗(yàn)室一級(jí)用水標(biāo)準(zhǔn)（GB6682-2008）。

　　5．反滲透+電去離子（Electrodeionization，簡稱EDI）法

　　EDI是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造技術(shù)。屬綠色環(huán)保技術(shù)。EDI凈水設(shè)備具有連續(xù)出水、無需酸堿再生等優(yōu)點(diǎn)，已在制備純水的系統(tǒng)中逐步代替混床作為精處理設(shè)備使用。

　　制備過程：是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造技術(shù)。它將電滲析和離子交換技術(shù)相結(jié)合，利用兩端電極高壓使水中帶電離子移動(dòng)，并配合離子交換樹脂及選擇性樹脂膜以加速離子移動(dòng)去除，從而達(dá)到水純化的目的。在EDI除鹽過程中，離子在電場(chǎng)作用下通過離子交換膜被清除，同時(shí)，水分子在電場(chǎng)作用下產(chǎn)生氫離子和氫氧根離子，這些離子對(duì)離子交換樹脂進(jìn)行連續(xù)再生，以使離子交換樹脂保持最佳狀態(tài)。

　　（二）注射用水制備方法

　　1．蒸餾法

　　蒸餾法蒸餾是分離、純化液態(tài)混合物的一種常用的方法，其利用液體混合物中各組分揮發(fā)性的差異而將組分分離的傳質(zhì)過程。將液體沸騰產(chǎn)生的蒸氣導(dǎo)入冷凝管，使之冷卻凝結(jié)成液體的一種蒸發(fā)、冷凝的過程。蒸餾是分離混合物的一種重要的操作技術(shù)，尤其是對(duì)于液體混合物的分離有重要的實(shí)用意義。

　　制備過程：將純化水經(jīng)蒸餾水器或蒸餾塔，經(jīng)過多效蒸餾，制得注射用水。

　　2．超濾法

　　超濾是一種加壓膜分離技術(shù)，是通過膜表面的微孔結(jié)構(gòu)對(duì)物質(zhì)進(jìn)行選擇性分離。即在一定的壓力下，使小分子溶質(zhì)和溶劑穿過一定孔徑的特制的薄膜，而使大分子溶質(zhì)不能透過，留在膜的一邊，從而得到純化。能除去水中細(xì)菌、鐵銹、膠體、大分子有機(jī)物、熱原等。此種方法在國內(nèi)較少見，多見于國外。

　　制備過程：利用一種壓力活性膜（或中空纖維超濾器），在外界推動(dòng)力（壓力）作用下截留水中膠體、顆粒和分子量相對(duì)較高的物質(zhì)，而水和小的溶質(zhì)顆粒透過膜的分離過程。

　　三、工藝用水制備流程

　　不同方法獲得的純化水主要制備流程可參見表4。

　　表4   獲得純化水的不同的制備流程示例

　　其中：

　?。ㄒ唬╊A(yù)處理是通過物理方法[如澄清、沙濾、活性碳 （除氯離子）]、化學(xué)方法（如加藥殺菌、混凝、絡(luò)合、離子交換）、電化學(xué)方法（如電凝聚）去除原水中的懸浮物、膠體、微生物以及原水中過高的濁度和硬度。

　?。ǘ┟擕}過程典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；該過程結(jié)束可制得純水。

　　（三）后處理過程典型的方法包括：反滲透和蒸餾。

　　四、工藝用水的使用要求和儲(chǔ)存要求

　　（一）注射用水必須儲(chǔ)存在無毒、無腐蝕的不銹鋼（或耐腐蝕搪瓷、玻璃）密閉容器中，不能存放在塑料容器中（若將不銹鋼對(duì)注射用水的污染程度當(dāng)作1，則聚氯乙烯的污染程度就為7.6）。一般情況下注射用水應(yīng)當(dāng)在制備后的12小時(shí)內(nèi)使用。如需儲(chǔ)存的，其儲(chǔ)存方式和靜態(tài)儲(chǔ)存期限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證確保水質(zhì)符合質(zhì)量要求，可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的狀態(tài)下存放，一般儲(chǔ)存在優(yōu)質(zhì)不銹鋼儲(chǔ)槽中，儲(chǔ)槽必須密閉并設(shè)置呼吸器，呼吸器過濾材料應(yīng)選用疏水性材料。

　?。ǘ┘兓话銘?yīng)當(dāng)臨用前制備，如確需保存，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)純化水制備后存儲(chǔ)的相關(guān)要求進(jìn)行驗(yàn)證并確認(rèn)，確保儲(chǔ)存環(huán)境時(shí)間符合要求，并提供驗(yàn)證確認(rèn)報(bào)告。

　　五、工藝用水檢驗(yàn)所需器具、試劑和環(huán)境

　?。ㄒ唬z驗(yàn)設(shè)備、器具：試管、恒溫水浴鍋、納氏管、滴定管、移液管、具塞量筒、蒸發(fā)皿、分析天平、電導(dǎo)率儀、微生物限度檢查用培養(yǎng)基、培養(yǎng)箱、薄膜過濾儀、壓力蒸汽滅菌器、超凈工作臺(tái)等。pH值檢驗(yàn)涉及pH計(jì)，電導(dǎo)率檢驗(yàn)涉及電導(dǎo)率儀，微生物限度檢驗(yàn)涉及薄膜過濾儀，細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)涉及培養(yǎng)箱、超凈工作臺(tái)、恒溫水浴鍋。

　?。ǘz驗(yàn)試劑：甲基紅指示液、溴麝香草酚藍(lán)指示液、飽和氯化鉀溶液（檢酸堿度、pH值）；氯化鉀、二苯胺硫酸、硫酸、標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液（檢硝酸鹽）；對(duì)氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液、鹽酸萘乙二胺溶液、標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液（檢亞硝酸鹽）；堿性碘化汞鉀試液、氯化銨溶液（檢氨）；稀硫酸、高錳酸鉀滴定液（檢易氧化物）；醋酸鹽緩沖液、硫代乙酰胺試液、標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（檢重金屬）；鱟試劑、細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水（檢細(xì)菌內(nèi)毒素）。

　?。ㄈ┻M(jìn)行微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目的檢查時(shí)，需要在相適應(yīng)的受控環(huán)境下進(jìn)行，并具有超凈工作臺(tái)。

　　六、工藝用水的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)周期

　　《中華人民共和國藥典》2015年版規(guī)定：

　?。ㄒ唬┘兓臋z驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)包括：性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳或易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度。

　?。ǘ┳⑸溆盟臋z驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)包括：性狀、pH值、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、重金屬、氨、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度。

　?。ㄈ┮话愣?，工藝用水的水質(zhì)檢驗(yàn)分為日常檢驗(yàn)和周期檢驗(yàn)。日常檢驗(yàn)項(xiàng)目為每次制水的檢驗(yàn)項(xiàng)目，包括酸堿度或pH值、電導(dǎo)率。周期檢驗(yàn)為全性能檢驗(yàn)，包括全部水質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)目。

　　純化水和注射用水水質(zhì)監(jiān)控要求可參照表5執(zhí)行。

　　表5  純化水和注射用水水質(zhì)監(jiān)控要求

　　（四）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照法規(guī)要求對(duì)工藝用水指標(biāo)進(jìn)行定期檢驗(yàn)。對(duì)于法規(guī)尚未明確規(guī)定的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)水質(zhì)檢驗(yàn)的項(xiàng)目、檢驗(yàn)周期進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)。

　　驗(yàn)證的采樣點(diǎn)應(yīng)當(dāng)具有代表性。純化水日常檢驗(yàn)采樣點(diǎn)可參照表6執(zhí)行。

　　表6  純化水日常檢驗(yàn)采樣點(diǎn)示例

　　取樣位置、頻率可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度來確定，如：考慮工藝用水的使用范圍、使用點(diǎn)的失敗歷史、測(cè)試結(jié)果的穩(wěn)定性等。使用點(diǎn)取樣，應(yīng)當(dāng)盡量的多,取樣點(diǎn)側(cè)重選擇在產(chǎn)品關(guān)鍵工藝處和風(fēng)險(xiǎn)較高處的用水點(diǎn)。

　　取樣時(shí)應(yīng)當(dāng)注意防止污染，在取化學(xué)試驗(yàn)用的樣品時(shí)，先用200ml待取水樣將取樣容器充分振搖清洗后，倒掉，再進(jìn)行取樣。各取樣點(diǎn)宜在經(jīng)相應(yīng)工藝要求濾芯過濾前取樣，將取樣處的閥門全部打開，放水一定時(shí)間后再行取樣。放水時(shí)間應(yīng)綜合考慮取水點(diǎn)與制水設(shè)備總出水口之間的管道長度、管道內(nèi)工藝用水流速、管道直徑等因素確定。取樣時(shí)勿將取樣容器口與放水口、手指等接觸。電導(dǎo)率、TOC項(xiàng)目取樣時(shí)水樣應(yīng)當(dāng)密閉，容器頂空應(yīng)當(dāng)盡量小，取樣后盡快檢測(cè)。取微生物試驗(yàn)用樣品時(shí)，取樣后應(yīng)當(dāng)立即密封。

　　七、工藝用水的指標(biāo)作用和檢驗(yàn)?zāi)康?/p>

　　詳見附件1。

　　八、工藝用水檢驗(yàn)用化學(xué)試劑的配制要求

　　可以使用《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T 6682-2008）標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的三級(jí)水、《體外診斷試劑用純化水》（YY/T 1244-2014）或《中華人民共和國藥典》規(guī)定的純化水配制化學(xué)試劑。配制的工藝用水應(yīng)當(dāng)確保質(zhì)量符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)要求，檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)周期應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。

　　九、工藝用水的檢驗(yàn)方法和判定依據(jù)

　　詳見附件2。

　　十、工藝用水的用途

　　《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中規(guī)定：對(duì)于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產(chǎn)品的組成成分時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的注射用水；若用于末道清洗，應(yīng)當(dāng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的注射用水或用超濾等其他方法產(chǎn)生的同等要求的注射用水；與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗用水應(yīng)當(dāng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的純化水。

　　《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：設(shè)備、工裝上與產(chǎn)品直接接觸的部位及工作臺(tái)面、工位器具應(yīng)當(dāng)定期清洗、消毒、保持清潔、潔凈區(qū)（室）內(nèi)的工位器具應(yīng)當(dāng)在潔凈區(qū)（室）內(nèi)用純化水進(jìn)行清洗、消毒。

　　根據(jù)法規(guī)要求，工藝用水主要適用于無菌類醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械、體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)過程中用于產(chǎn)品清洗、配制、潔凈服（無菌服）清洗、工位器具清洗、環(huán)境清洗環(huán)節(jié)以及作為檢驗(yàn)試劑制備的底液等。

　?。ㄒ唬┕に囉盟闹饕猛?/p>

　　1．飲用水：主要用于設(shè)備冷卻、某些零部件、工位器具粗洗等；

　　2．純化水：主要用于零部件的清洗、生產(chǎn)工藝用冷卻水、工位器具精洗、潔凈區(qū)（室）、工作臺(tái)面清洗、潔凈服清洗、消毒液配制、內(nèi)包裝清洗以及作為配料水等；

　　3．注射用水：主要用于與藥液直接接觸的零配件的末道清洗、產(chǎn)品配料用水、儲(chǔ)水器清洗、內(nèi)包裝清洗等；

　　4．滅菌注射用水：配料用水。

　?。ǘ┕に囉盟褂玫钠渌?/p>

　　水質(zhì)的污染會(huì)給醫(yī)療器械生產(chǎn)環(huán)境及產(chǎn)品帶來影響。如工位器具、潔凈服（無菌服）使用了不符合標(biāo)準(zhǔn)的水進(jìn)行清洗，勢(shì)必會(huì)增加其自身的菌落數(shù)，從而污染醫(yī)療器械生產(chǎn)過程及其生產(chǎn)環(huán)境。

　　1．若最終包裝的醫(yī)療器械是直接與血液或藥液接觸的或植入人體的無菌醫(yī)療器械（與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械除外），該內(nèi)包裝如需清洗的應(yīng)當(dāng)用注射用水。用何種工藝用水清洗工位器具和潔凈服（無菌服），總的原則是要與物品所處的潔凈區(qū)（室）的潔凈級(jí)別相匹配，分別清洗，不對(duì)所接觸零配件造成污染。

　　2．潔凈服（無菌服）末道清洗至少使用純化水。工位器具的清洗用水要視潔凈級(jí)別和要接觸部件的用途而定，但末道清洗至少用純化水，若預(yù)裝末道清洗用注射用水的部件時(shí)，則末道清洗應(yīng)當(dāng)使用注射用水。

　　3．對(duì)于與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，如骨科植入物；非無菌狀態(tài)提供的植入器械，如骨釘、骨板，可使用純化水進(jìn)行清洗。

　　4．企業(yè)外協(xié)或采購半成品、零部件和內(nèi)包裝時(shí)，如工藝要求需對(duì)其進(jìn)行清洗的，應(yīng)當(dāng)識(shí)別半成品、零部件和內(nèi)包裝的提供狀態(tài)，是否經(jīng)過工藝用水清洗。

　　5．企業(yè)生產(chǎn)醫(yī)療器械過程檢驗(yàn)中，如涉及使用工藝用水進(jìn)行測(cè)漏時(shí)，應(yīng)當(dāng)針對(duì)生產(chǎn)的產(chǎn)品特性和用途，使用相對(duì)應(yīng)的工藝用水。

　　6.醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)及其他標(biāo)準(zhǔn)和文件規(guī)定做好工藝用水的輔助使用工作。以潔凈服（無菌服）清洗為例，企業(yè)可以直接使用純化水對(duì)潔凈服（無菌服）進(jìn)行清洗，也可先使用飲用水對(duì)潔凈服（無菌服）進(jìn)行漂洗，再使用純化水進(jìn)行清洗。對(duì)此，企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合自身實(shí)際情況制訂潔凈服（無菌服）清洗作業(yè)指導(dǎo)書。

　　7.在無菌和植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，在潔凈區(qū)（室）加工時(shí)使用的工藝用水至少應(yīng)為純化水。

　　8.部分企業(yè)由于生產(chǎn)產(chǎn)品的特殊材質(zhì)而不使用工藝用水，如可吸收縫合線、吸收性止血材料等。因上述產(chǎn)品均具有遇水則溶的特點(diǎn)，因此采用有機(jī)物質(zhì)等，如使用酒精溶劑等代替工藝用水進(jìn)行處理。

　　9. 體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗(yàn)所用工藝用水的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品及產(chǎn)品工藝特性予以考慮，并遵循以下原則：

　　若產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境為非潔凈環(huán)境，工藝用水標(biāo)準(zhǔn)可在《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T6682-2008）、《體外診斷試劑用純化水》（YY/T1244-2014）和《中華人民共和國藥典》2015年版中自行確定。若產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境為潔凈環(huán)境，工藝用水標(biāo)準(zhǔn)可在《體外診斷試劑用純化水》（YY/T1244-2014）和《中華人民共和國藥典》2015年版中自行確定。

　　對(duì)于不同技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的同一工藝用水檢查項(xiàng)目，建議結(jié)合實(shí)際用途選擇高標(biāo)準(zhǔn)要求，進(jìn)一步提高對(duì)工藝用水質(zhì)量的控制水平。

　　第二部分　工藝用水系統(tǒng)管理要求

　　一、工藝用水系統(tǒng)的材質(zhì)要求

　　行業(yè)內(nèi)常見使用符合醫(yī)療衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的304或316L不銹鋼材質(zhì)的工藝用水系統(tǒng)。

　　二、工藝用水系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成

　　一般情況下，工藝用水系統(tǒng)主要包括原水預(yù)處理部分、脫鹽部分、后處理部分和儲(chǔ)存分配部分。原水一般為飲用水，預(yù)處理部分包括原水儲(chǔ)罐、多介質(zhì)過濾器、活性碳過濾器、樹脂軟化器（或加藥阻垢設(shè)備）、精密過濾器（5μm）等；脫鹽部分主要為反滲透或（EDI或離子交換器）等裝備；后處理部分包括紫外線和臭氧發(fā)生器等消毒殺菌裝置；儲(chǔ)存分配部分包括純化水儲(chǔ)罐和輸送泵等。注射用水制水裝置除具備純化水工藝用水系統(tǒng)還包括蒸餾器，儲(chǔ)存分配部分還包括注射用水儲(chǔ)罐。其中：

　　（一）預(yù)處理設(shè)備的配備

　　原水中懸浮物含量較高的需設(shè)砂濾（多介質(zhì)）；原水中硬度較高時(shí)，需增加軟化工序；原水中有機(jī)物含量較高，需增加凝聚、活性炭吸附，若選用活性炭過濾器，要求設(shè)置對(duì)有機(jī)物反沖、消毒的裝置；原水中氯離子較高，為防止對(duì)后工序如離子交換、反滲透的影響，需加氧化－還原（NaHSO3）處理；原水中CO2含量高時(shí)，采用脫氣裝置；細(xì)菌多，需采用加氯或臭氧，或紫外線滅菌。

　?。ǘ┟擕}設(shè)備的配備

　　去離子裝置應(yīng)當(dāng)在線再生，酸、堿的裝卸、儲(chǔ)存、輸送所需罐、泵、管材、閥、計(jì)量儀表需防腐；若采用反滲透裝置，其進(jìn)口處需安裝3～5μm過濾器；通過混床的水直接進(jìn)入純化水罐前，應(yīng)當(dāng)設(shè)3～5μm濾器，以防止細(xì)小樹脂殘片進(jìn)入，過濾器應(yīng)當(dāng)設(shè)置壓差表；通過混床的純化水可保持循環(huán)流動(dòng)，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線上應(yīng)當(dāng)設(shè)電導(dǎo)率儀。如有在線監(jiān)測(cè)出現(xiàn)不合格的情況，建議水系統(tǒng)設(shè)置排空裝置。

　?。ㄈ┖筇幚碓O(shè)備的配備

　　紫外線滅菌的光的強(qiáng)度隨時(shí)間衰減，應(yīng)當(dāng)有光強(qiáng)度檢驗(yàn)或時(shí)間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外線燈管；陰、陽離子混床及反滲透裝置、EDI裝置，應(yīng)當(dāng)設(shè)置定期的反洗裝置；前處理常見的管道材料多選用ABS工程塑料等耐壓、耐腐蝕材料、醫(yī)用不銹鋼材料，在反滲透高壓泵等精處理設(shè)施后，管道多選用不銹鋼材料。　　

　　三、工藝用水系統(tǒng)組件的作用

　　詳見附件3。

　　四、工藝用水系統(tǒng)管道的清洗消毒方法

　　目前常見的消毒方法有：

　?。ㄒ唬┗瘜W(xué)消毒：常用的有甲醛（35～40%的甲醛水溶液）、過氧化氫、次氯酸鈉等，其中過氧化氫使用較多，濃度3%，消毒時(shí)間0.5小時(shí)以上。

　　常用化學(xué)消毒劑見表7。

　　表7  常用化學(xué)消毒劑示例

　　注：如企業(yè)采用化學(xué)消毒方法，應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒后殘留的化學(xué)消毒劑的沖洗方法。

　?。ǘ┏粞跸荆耗壳霸诩兓到y(tǒng)中能連續(xù)去除細(xì)菌和病毒的最好方法，但需在使用點(diǎn)前安裝紫外線燈。適用于純化水管道的消毒。

　?。ㄈ┳贤饩€消毒：波長200nm～300nm的紫外線有較強(qiáng)的殺菌能力，在253.7nm的光線效果最好，安裝位置離使用點(diǎn)越近越好，其后安裝除菌級(jí)濾器。可與熱消毒法或化學(xué)消毒法配合使用，有利于過氧化氫和臭氧的降解。

　　注：紫外燈滅菌的光強(qiáng)隨時(shí)間衰減，應(yīng)當(dāng)有光強(qiáng)度檢驗(yàn)或時(shí)間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管。

　　（四）巴斯德消毒（熱力消毒）：純化水系統(tǒng)采用，較少見。一般保持管道系統(tǒng)內(nèi)60～80℃的溫度，30～60分鐘。適用于活性炭過濾器、軟化器和儲(chǔ)存循環(huán)管路。

　?。ㄎ澹┱羝荆憾嘁娪谥苽渥⑸溆盟钠髽I(yè)。注射用水管系統(tǒng)要能用純蒸汽（如121℃，0.2 MPa）滅菌。儲(chǔ)罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)當(dāng)設(shè)置足夠的疏水器。適用于耐壓容器和管道。

　　五、工藝用水系統(tǒng)的日常維護(hù)要求

　?。ㄒ唬┲扑到y(tǒng)的維護(hù)和保養(yǎng)：如石英砂、活性炭過濾器的沖洗更換、樹脂的再生、濾芯/濾膜（保安過濾器的濾芯、反滲透膜等）、在線滅菌部件的更換等；維護(hù)保養(yǎng)的頻次規(guī)定以部件生產(chǎn)廠商規(guī)定的為依據(jù)，企業(yè)可依據(jù)制水系統(tǒng)的使用頻次和制水量的大小等因素進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)頻次的規(guī)定，必要時(shí)形成驗(yàn)證文件。

　　（二）工藝用水系統(tǒng)的儲(chǔ)水桶、輸送管道的清洗、消毒或滅菌等；清洗消毒后應(yīng)當(dāng)對(duì)制備的工藝用水進(jìn)行檢驗(yàn)，驗(yàn)證清洗消毒的效果，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)形成清洗、消毒或滅菌有效性的驗(yàn)證報(bào)告。

　　純化水、注射用水制備系統(tǒng)的日常檢查和維護(hù)可參照表8、9執(zhí)行。

　　表8  純化水、注射用水制備系統(tǒng)的日常檢查示例

　　表9  純化水、注射用水制備系統(tǒng)的日常維護(hù)示例

　　六、工藝用水系統(tǒng)的安裝、調(diào)試、運(yùn)行要求

　　工藝用水系統(tǒng)安裝應(yīng)當(dāng)由廠家進(jìn)行，根據(jù)企業(yè)自身情況確定安裝方案，可參考美國、歐盟等國家地區(qū)的有關(guān)要求，也可參照藥品生產(chǎn)相關(guān)要求。

　?。ㄒ唬┕に嚬苈返陌惭b宜采用由頂棚穿越進(jìn)入用水點(diǎn)（不宜由地面穿出），以避免工藝用水在管道中的滯留；循環(huán)回路不宜安裝過低，進(jìn)水管路安裝也不宜過低，可能造成雙向污染的風(fēng)險(xiǎn)；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管；水平安裝的管路應(yīng)當(dāng)設(shè)置成傾斜角度；管路上有一定的傾斜度，便于排放存水；使用點(diǎn)裝閥門處的死角長度不應(yīng)當(dāng)大于支管內(nèi)徑的3倍；終端出水口一般采用循環(huán)管路。

　?。ǘ┻x用質(zhì)量可靠的隔膜閥以及選用內(nèi)表面拋光的管路，并鈍化處理。一般情況下儲(chǔ)水管道的管內(nèi)流動(dòng)速度不宜高于3 m/s，宜在1-3 m/s，回水的流速不得低于0.9-1m/s。

　　（三）工藝用水的儲(chǔ)槽、管件、管道應(yīng)當(dāng)選用無毒、耐腐蝕材料，不宜采用聚氯乙烯制作；應(yīng)采用衛(wèi)生級(jí)管路、連接方式；管路和儲(chǔ)罐第一次使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行鈍化處理；儲(chǔ)罐、管路宜采用304、316L不銹鋼材質(zhì)。前處理階段管材選用ABS工程塑料等耐壓，應(yīng)當(dāng)耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵后，應(yīng)當(dāng)選用不銹鋼材。管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應(yīng)當(dāng)耐受高溫消毒，常為聚丙氟乙烯材質(zhì)。純化水及注射用水管線常用材料是聚氯乙烯、304、316L、PVDF等，主要是考慮其化學(xué)惰性好，清潔容易，適用于各種溫度條件，注射用水系統(tǒng)管線幾乎僅采用不銹鋼材料，并要求管口熔接焊接或特殊處理。

　　（四）管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接。管道安裝必須保證所有管內(nèi)的水都能排凈；坡度一般規(guī)定為管長的1% ，對(duì)注射用水和純化水管道均適用；管內(nèi)如有積水，必須設(shè)置排水點(diǎn)或閥門；排水點(diǎn)數(shù)量應(yīng)當(dāng)盡量做到最少。

　　系統(tǒng)運(yùn)行按照工藝用水系統(tǒng)使用說明書進(jìn)行操作。

　　七、工藝用水系統(tǒng)的確認(rèn)

　　工藝用水系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠持續(xù)、穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)要求、適合產(chǎn)品需求的工藝用水，這主要取決于科學(xué)的設(shè)計(jì)、規(guī)范的安裝、有效的確認(rèn)、正確的使用維護(hù)幾個(gè)方面。工藝用水系統(tǒng)確認(rèn)具體要求請(qǐng)參照我局發(fā)布的醫(yī)療器械工藝用水系統(tǒng)確認(rèn)檢查要點(diǎn)指南執(zhí)行。

　　附件：1. 工藝用水的指標(biāo)作用和檢驗(yàn)?zāi)康?/p>

　　2. 工藝用水的檢驗(yàn)方法和判定依據(jù)

　　3. 工藝用水系統(tǒng)組件的作用

　　附件1

　　工藝用水的指標(biāo)作用和檢驗(yàn)?zāi)康?/strong>

　　附件2

　　工藝用水的檢驗(yàn)方法和判定依據(jù)

　　一、《中華人民共和國藥典》2015年版

　?。ㄒ唬┘兓臋z

　　1. 性狀：無色的澄清液體；無臭。

　　2. 酸堿度：取本品10mL加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10mL，加溴麝香草酚蘭指示液5滴，不得顯藍(lán)色。

　　溶液制備：

　　甲基紅指示液：取甲基紅0.1g加NaOH溶液[C（NaOH）=0.05mol/L]7.4mL溶解，再加水稀釋至200mL即得。變色范圍：pH值 4.2～6.3（紅→黃）

　　溴麝香草酚藍(lán)指示液：取溴麝香草酚蘭0.1g，加NaOH溶液[C（NaOH）=0.05mol/L]3.2mL溶解，再加水稀釋至200mL既得。變色范圍：pH 值6.0～7.6（黃→藍(lán)）

　　3. 硝酸鹽：取本品5mL置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4mL與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1mL，搖勻，緩緩滴加硫酸5mL，搖勻，將試管于50℃水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100mL，搖勻，精密量取1mL，加水稀釋成100mL，再精密量取10mL，加水稀釋成100mL，搖勻，即得（每1mL相當(dāng)于1μgNO3）]0.3mL，加無硝酸鹽的水4.7mL，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 006%）。

　　10%氯化鉀溶液：取氯化鉀10g，加水使溶解成100mL即得。

　　二苯胺硫酸溶液：取二苯胺0.1g，加濃硫酸使溶解成100mL即得。

　　無硝酸鹽的水：取無氨水或去離子水，即得。[檢查：取本品照純化水項(xiàng)下硝酸鹽檢查，不得顯色。]

　　4. 亞硝酸鹽：取本品10mL，置納氏管中，加對(duì)氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1mL與鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1mL，產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g（按干燥品計(jì)算），加水溶解，稀釋至100mL，精密量取1mL，加水稀釋成100mL，搖勻，再精密量取1mL，加水稀釋成50mL，搖勻，即得（每1mL相當(dāng)于1μgNO2）]0.2mL，加無亞硝酸鹽的水9.8mL，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 002%）。

　　對(duì)氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液：取對(duì)氨基苯磺酰胺1g，加稀鹽酸100mL溶解，即得。

　　鹽酸萘乙二胺溶液：取鹽酸萘乙二胺0.1g，加水使溶解成100mL即得。

　　無亞硝酸鹽的水：取無氨水或去離子水，即得。[檢查：取本品照純化水項(xiàng)下亞硝酸鹽檢查，不得顯色。]

　　5. 氨：取本品50mL，加堿性碘化汞鉀試液2mL，放置15分鐘，如顯色，與氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml）1.5mL，加無氨水48mL與堿性碘化汞鉀試液2mL制成的對(duì)照液比較，不得更深（0.000 03%）。

　　堿性碘化汞鉀試液：取碘化鉀10g、加水10mL。溶解后緩慢加入二氯化汞的飽和水溶液。隨加隨攪拌至生成的紅色沉淀不再溶解，加氫氧化鉀30g。溶解后再加入二氯化汞的飽和水溶液1mL或1mL以上，并用適量的水稀釋成200mL，靜置。使沉淀即得，用時(shí)可傾取上層的澄明液。

　　無氨水：取純化水1000mL，加稀硫酸1mL與高錳酸鉀試液1mL，蒸餾， 即得。[檢查：取本品50mL，加堿性碘化汞鉀試液1mL，不得顯色。]

　　6. 電導(dǎo)率：應(yīng)符合規(guī)定（通則0681）。

　　7. 總有機(jī)碳：不得過0.50mg/L（通則0682）。

　　8. 易氧化物：取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液[0.02mol/L] 0.10mL，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。

　　以上總有機(jī)碳和易氧化物兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。

　　9. 不揮發(fā)物：取本品100mL，置105℃恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^1mg。

　　10. 重金屬：取本品100mL，加水19mL，蒸發(fā)至20mL，放冷，加醋酸鹽緩沖液（pH值 3.5）2 mL與水適量使成25mL，加硫代乙酰胺試液2mL。搖勻，放置2分鐘，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1.0mL加水19mL用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 01%）。

　　醋酸鹽緩沖液（pH值 3.5）：取醋酸銨25g，加水2 5mL溶解后，加鹽酸液[C（HCl）=7mol/L] 38mL，用鹽酸液[C（HCl）=2mol/L]或氨溶液5mol/L準(zhǔn)確調(diào)節(jié)pH值至3.5（電位法指示），用水稀釋至100mL，即得。

　　硫代乙酰胺試液：取硫代乙酰胺4g，加水使溶解成100mL置冰箱中保存，臨用前取混合液[由氫氧化鈉液[C（NaOH）=1mol/L] 15mL，水5.0mL及甘油2 0mL組成] 5.0mL，加上述硫代乙酰胺溶液1.0mL，置水浴上加熱20秒鐘，冷卻，立即使用。

　　11. 微生物限度：取本品不少于1ml，經(jīng)薄膜過濾法處理，采用R2A瓊脂培養(yǎng)基，30~35℃培養(yǎng)不少于5天，依法檢查（通則1105），1ml供試品中需氧菌總數(shù)不得過100cfu。

　　R2A瓊脂培養(yǎng)基處方及制備具體見《中華人民共和國藥典》（2015年版）

　?。ǘ┳⑸溆盟臋z驗(yàn)

　　1. 性狀：無色的澄明液體；無臭。

　　2.  pH值：取本品100ml，加飽和氯化鉀溶液0.3ml，依法測(cè)定（通則0631），pH值應(yīng)為5.0～7.0。

　　3. 氨：取本品50ml，照純化水項(xiàng)下的方法檢查，但對(duì)照用氯化銨溶液改為1.0ml，應(yīng)符合規(guī)定（0.000 02%）。

　　氯化銨溶液：取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml。

　　4. 細(xì)菌內(nèi)毒素：取本品，依法檢查（通則1143），每1mL中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.25EU。

　　提示：細(xì)菌內(nèi)毒素與熱原的區(qū)別關(guān)系

　　注射用水的熱原檢查要按《中華人民共和國藥典》熱原檢查法（兔法）檢查，也可按：WS1－288（Y－47）－88鱟試劑法檢查，但用鱟試劑法檢查時(shí)出現(xiàn)陽性，必須用兔法進(jìn)行復(fù)查。

　　5. 微生物限度：取本品不少于100mL，經(jīng)薄膜過濾法處理，采用R2A瓊脂培養(yǎng)基，30~35℃培養(yǎng)不少于5天，依法檢查（通則1105），100ml供試品中需氧菌總數(shù)不得過10cfu。

　　R2A瓊脂培養(yǎng)基處方、制備及適用性檢查試驗(yàn)照純化水項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　6. 硝酸鹽與亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物與重金屬：照純化水項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　工藝用水檢驗(yàn)依據(jù)以及結(jié)果應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》2015年版的相關(guān)規(guī)定。純化水和注射用水的檢驗(yàn)指標(biāo)見表1。

　　表1  純化水和注射用水檢驗(yàn)指標(biāo)（《中國藥典》2015年版）

　　二、YY/T 1244-2014體外診斷試劑用純化水

　?。ㄒ唬┬誀?/p>

　　正常視力目測(cè)檢查。

　?。ǘ╇妼?dǎo)率

　　用電導(dǎo)率儀測(cè)定。并具有溫度自動(dòng)補(bǔ)償功能。若電導(dǎo)儀不具備溫度補(bǔ)償功能，可裝熱交換器，使測(cè)量時(shí)水溫控制在25℃±1℃或記錄水溫度，進(jìn)行換算。

　　（三）微生物總數(shù)

　　按《中華人民共和國藥典》2010年版第二部附錄Ⅺ J微生物限度檢查法中薄膜過濾法進(jìn)行檢測(cè)。

　?。ㄋ模┛傆袡C(jī)碳

　　按《中華人民共和國藥典》2010年版第二部附錄Ⅷ R制藥用水中總有機(jī)碳測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定。不得過0.50mg/L（附錄Ⅷ R）。

　　（五）易氧化物

　　按《中華人民共和國藥典》2010年版第二部純化水中易氧化物測(cè)定法進(jìn)行檢測(cè)。

　　體外診斷試劑用純化水檢驗(yàn)指標(biāo)見表2。

　　表2  體外診斷試劑用純化水檢驗(yàn)指標(biāo)（YY/T1244-2014）

　　三、GB/T 6682-2008分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法

　　在試驗(yàn)方法中，各項(xiàng)試驗(yàn)必須在潔凈環(huán)境下進(jìn)行，并采取適當(dāng)措施，以避免試樣的沾污。水樣均按精確至0.1mL量取，所用溶液以“%”表示的均為質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

　　試樣中均使用分析純?cè)噭┖拖鄳?yīng)級(jí)別的水。

　?。ㄒ唬﹑H值

　　量取100mL水樣，按GB/T 9724的規(guī)定測(cè)定。

　　引GB/T 9724-2007中6測(cè)定——用無二氧化碳的水將樣品配成50g/L（特殊情況除外）的溶液。

　　配制兩種標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液，使其pH值分別位于待測(cè)樣品溶液的pH值的兩端，并接近樣品溶液的pH值。用上述兩種標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液校準(zhǔn)酸度計(jì)，將溫度補(bǔ)償旋鈕調(diào)至標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液的溫度處，測(cè)得的斜率值在90%~100%范圍內(nèi)，電極使用狀態(tài)正常。若酸度計(jì)不具備斜率系數(shù)調(diào)節(jié)功能，可用兩種標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液相互校準(zhǔn)，其pH值誤差不得大于0.1（如斜率值小于90%或pH值誤差大于0.1，則該電極應(yīng)清洗或更換）。用pH值與樣品溶液接近的標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液定位。用水沖洗電極，再用樣品溶液洗滌電極，調(diào)節(jié)樣品溶液的溫度至（25±1）℃，并將酸度計(jì)的溫度補(bǔ)償旋鈕調(diào)至25℃，測(cè)定樣品溶液的pH值。為了測(cè)得準(zhǔn)確的結(jié)果，將樣品溶液分成2份，分別測(cè)定，測(cè)得pH值讀數(shù)至少穩(wěn)定1min。兩側(cè)測(cè)定pH值允許誤差不得大于±0.02。

　?。ǘ╇妼?dǎo)率

　　1．按電導(dǎo)儀說明書安裝調(diào)試儀器。

　　2. 一、二級(jí)水的測(cè)量：將電導(dǎo)池裝在水處理裝置流動(dòng)出水口處，調(diào)節(jié)水流速，趕凈管道及電導(dǎo)池內(nèi)的氣泡，即可進(jìn)行測(cè)量。

　　3．三級(jí)水的測(cè)量：取400mL水樣于錐形瓶中，插入電導(dǎo)池后即可進(jìn)行測(cè)量。

　　（三）可氧化物質(zhì)

　　量取1 000mL二級(jí)水，注入燒杯中，加入5.0mL硫酸溶液（20%），混勻。

　　量取200mL三級(jí)水，注入燒杯中，加入1.0mL硫酸溶液（20%），混勻。

　　在上述已酸化的試液中，分別加入1.00mL高錳酸鉀標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液[c(1/5KMnO4=0.01mol/L]，混勻，蓋上表面皿，加熱至沸并保持5min。溶液的粉紅色不得完全消失。

　?。ㄋ模┪舛?/p>

　　將水樣分別注入1cm及2cm吸收池中，于254nm處，以1cm吸收池中水樣為參比，測(cè)定2cm吸收池中水樣的吸光度。

　　若儀器的靈敏度不夠時(shí)，可適當(dāng)增加測(cè)量吸收池的厚度。

　?。ㄎ澹┱舭l(fā)殘?jiān)?/p>

　　量取1 000mL二級(jí)水（三級(jí)水取500mL）。將水樣分幾次加入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器的蒸餾瓶中，于水浴上減壓蒸發(fā)（避免蒸干）。待水樣最后蒸至約50mL時(shí)，停止加熱。

　　將上述預(yù)濃集的水樣，轉(zhuǎn)移至一個(gè)已于105℃±2℃恒量的蒸發(fā)皿中，并用5mL~10mL水樣分2次~3次沖洗蒸餾瓶，將洗液與預(yù)濃集水樣合并于蒸發(fā)皿中，按GB/T 9740的規(guī)定測(cè)定。

　　引GB/T 9740-2008中4測(cè)定——取規(guī)定量的樣品，置于已在105℃±2℃恒量的、規(guī)定的蒸發(fā)皿中，在低于樣品沸點(diǎn)溫度的水浴上蒸干，并在105℃±2℃的電烘箱中干燥至恒量。

　　蒸發(fā)殘?jiān)馁|(zhì)量百分?jǐn)?shù)w，數(shù)值以%表示，按式（1）或式（2）計(jì)算：

　　w1=(m2-m1)/m×100············式（1）

　　w2=(m2-m1)/ρ·V×100·········式（2）

　　式中：

　　m2——?dú)堅(jiān)涂彰筚|(zhì)量的數(shù)值，單位為克（g）；

　　m1——空皿質(zhì)量的數(shù)值，單位為克（g）；

　　m——樣品質(zhì)量的數(shù)值，單位為克（g）；

　　ρ——液體樣品密度的數(shù)值，單位為克每毫克（g/mL）；

　　V——液體樣品體積的數(shù)值，單位為毫升（mL）。

　?。┛扇苄怨?/p>

　　量取520mL一級(jí)水（二級(jí)水取270mL），注入鉑皿中，在防塵條件下，亞沸蒸發(fā)至約20mL，停止加熱，冷卻至室溫，加1.0mL鉬酸鈉溶液（50g/L），搖勻，放置5min后，加1.0mL草酸溶液（50g/L），搖勻，放置1min后，加1.0mL對(duì)甲氨基酚硫酸鹽溶液（2g/L），搖勻。移入比色管中，稀釋至25mL，搖勻，于60℃水浴中保溫10min。溶液所呈藍(lán)色不得深于標(biāo)準(zhǔn)比色溶液。

　　標(biāo)準(zhǔn)比色溶液的制備是取0.50mL二氧化硅標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（0.01mg/mL），用水樣稀釋至20mL后，與同體積試液同時(shí)同樣處理。

　　分析實(shí)驗(yàn)室用水檢驗(yàn)指標(biāo)見表3。

　　表3  分析實(shí)驗(yàn)室用水檢驗(yàn)指標(biāo)（GB/T 6682-2008）

　　附件3

　　工藝用水系統(tǒng)組件的作用

　　參考和引用的法規(guī)文件和標(biāo)準(zhǔn)

　　1.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號(hào)）

　　2.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第101號(hào)）

　　3.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第102號(hào)）

　　4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第103號(hào)）

　　5.《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則的通知》（食藥監(jiān)械監(jiān)〔2015〕218號(hào)）

　　6.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械工藝用水質(zhì)量管理指南的通告》（2016年第14號(hào)）

　　7．《中華人民共和國藥典》2015年版

　　8.《中華人民共和國藥典》2010年版

　　9．《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）

　　10．《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB 5749-2006）

　　11．《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T 6682-2008）

　　12.化學(xué)試劑PH值測(cè)定通則（GB/T 9724-2007）

　　13.化學(xué)試劑蒸發(fā)殘?jiān)鼫y(cè)定通用方法（GB/T 9740-2008）

　　14.《體外診斷試劑用純化水》（YY/T1244-2014）

　　15.《血液透析及相關(guān)治療用水》（YY0572-2015）

　　16.《質(zhì)量管理體系過程確認(rèn)指南》（GHTF第3工作組）

　　17.《高純水系統(tǒng)檢查指南》（FDA）

　　18.《制藥用水和蒸汽系統(tǒng)試運(yùn)行和確認(rèn)》（國際制藥工程協(xié)會(huì)）