醫療器械工藝用水檢查要點指南 （2020版）

醫療器械工藝用水檢查要點指南 （2020版）

　　醫療器械工藝用水檢查要點指南（2020版）

　　醫療器械行業中所使用的工藝用水與醫療器械產品本身及其生產工藝的特性密切相關，它是部分醫療器械產品生產、檢驗過程中不可缺少的，而其制備、檢測、儲存等影響工藝用水質量的過程，也直接或間接的影響著醫療器械產品的質量。

　　本檢查要點指南旨在幫助北京市醫療器械監管人員增強對醫療器械工藝用水相關過程的認知和把握，指導全市醫療器械監管人員對醫療器械生產企業工藝用水控制水平的監督檢查工作。同時，為醫療器械生產企業在工藝用水環節的管理要求提供參考。醫療器械生產企業應當制定風險防控措施，按照有關技術標準的規定,確保所用工藝用水的用途合理，質量符合產品生產工藝要求。

　　當國家相關法規、標準及有關文件等發生變化，與本指南內容不一致時，應當以國家相關法規、標準及有關文件要求為準。

　　一、適用范圍

　　本指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實施的《醫療器械生產許可證》核發、變更、延續等現場檢查、醫療器械注冊質量管理體系核查、醫療器械生產質量管理規范檢查、醫療器械生產監督檢查等各項涉及工藝用水檢查的參考資料。

　　二、檢查要點及流程

　　以下檢查要點的表述主要分為對現場情況和文件資料的檢查兩部分，但在實際檢查過程中應當特別注意現場查看、詢問、記錄的情況與企業的規定、文件、記錄的符合性。

　　（一）現場查看企業工藝用水系統及制備環境

　　對于以下的檢查內容，檢查人員應當進行適當的記錄。

　　1．了解工藝用水系統的生產廠家信息；

　　2．詢問工藝用水種類和用途；

　　3．詢問工藝用水的制備方法和流程；

　　4．現場查看工藝用水系統的材質和結構組成；

　　5．現場查看工藝用水系統設置的采樣點，采樣點應當合理設置，至少應當包括總送水口、總回水口及管路最遠端采樣點及各個涉及使用工藝用水的功能間使用點；

　　6．現場查看工藝用水系統的狀態標識；

　　7．現場查看工藝用水輸送管道的水種和流向標識，分別使用多種工藝用水時，輸水管道上應當明示工藝用水種類以及流向；

　　8．詢問工藝用水系統管道的清洗消毒要求，包括頻次、消毒方法、操作流程、檢驗要求等；

　　9．詢問工藝用水的儲存要求；

　　10．詢問檢驗用試液配制所用工藝用水的種類；

　　11．現場查看微生物實驗室，應當能滿足進行微生物限度或/和細菌內毒素檢驗的環境要求，并具有相關器具、試劑等；

　　12．現場查看實驗室內用于工藝用水檢驗的有關設備、器具、試劑及儲存環境，試劑如為自行制備，應當至少標識試劑名稱、制備人、制備日期以及有效期等信息；

　　13．詢問工藝用水的檢驗要求，包括檢驗項目，檢驗周期，判定原則等。必要時，要求檢驗人員現場操作。

　　（二）查閱企業工藝用水有關的管理文件、記錄

　　對于以下的檢查內容，檢查人員應當進行適當的記錄。

　　1．查閱工藝用水系統生產廠家是否列入合格供方目錄并進行管理；

　　2．查閱工藝用水系統的有關說明書、技術文件等檔案資料；

　　3．查閱工藝用水的輸送管道的設計圖紙、制備流程圖、監控系統；

　　4．查企業工藝用水分析報告，應當對工藝用水系統的產水質量和產水量進行驗證，以證明能夠滿足產品和產量的需要，并保存相關驗證記錄；

　　5．查閱工藝用水系統驗證計劃、方案、報告以及再確認等相關技術資料；

　　6．查閱人員花名冊，制水人員、檢驗人員的培訓記錄；

　　7．查閱工藝用水管理文件，明確有關工藝用水的種類、用途、制備方法、使用過程以及儲存的規定；

　　8．查閱工藝用水系統管理規定中有關設備操作規程、設備日常維護規定等，并抽查記錄；

　　9．查閱工藝用水系統計量器具的檢定、校準或測試證書；

　　10．查閱工藝用水系統管道清洗消毒管理文件、消毒方法和頻次應當經過驗證，查閱相關驗證記錄；

　　11．查閱檢驗用試劑配制規定、記錄；

　　12．查閱工藝用水的檢驗規程，工藝用水檢驗項目和方法應當符合《中華人民共和國藥典》、《體外診斷試劑用純化水》（YY/T 1244-2014）或《分析實驗室用水規格和試驗方法》（GB/T6682-2008）等相關標準的要求。抽查工藝用水的日常檢驗記錄、檢驗周期經過驗證的記錄；

　　13. 查閱工藝用水采樣點分布圖；

　　14．查閱工藝用水有關的法規文件、技術標準收集情況；

　　15．生產企業應當對采購用水是否能夠滿足產品本身、生產模式和生產規模的要求進行評價，對于采購注射用水或滅菌注射用水的情形，對供方管理可參照《醫療器械生產企業供應商審核指南》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第1號）有關要求，應當重點檢查供方的資質、工藝用水資質（如有）、水質檢驗報告和/或驗證報告、明確運送載體材質、工藝用水的儲存條件、儲存時間等要求；

　　16．對于工藝用水用量不大時，企業通過載體傳遞工藝用水，應當重點檢查工藝用水傳遞的過程是否能夠有效保證工藝用水的質量，工藝用水的輸送或傳遞是否能防止污染。
參考資料

　　目   錄

　　第一部分  工藝用水基礎知識

　　一、工藝用水定義

　　二、工藝用水制備方法

　　三、工藝用水制備流程

　　四、工藝用水的使用要求和儲存要求

　　五、工藝用水檢驗所需器具、試劑和環境

　　六、工藝用水的檢驗項目和檢驗周期

　　七、工藝用水的指標作用和檢驗目的

　　八、工藝用水檢驗用化學試劑的配制要求

　　九、工藝用水的檢驗方法和判定依據

　　十、工藝用水的用途

　　第二部分　工藝用水系統管理要求

　　一、工藝用水系統的材質要求

　　二、工藝用水系統的結構組成

　　三、工藝用水系統組件的作用

　　四、工藝用水系統管道的清洗消毒方法

　　五、工藝用水系統的日常維護要求

　　六、工藝用水系統的安裝、調試、運行要求

　　七、工藝用水系統的確認

　　第一部分  工藝用水基礎知識

　　一、工藝用水定義

　　在醫療器械生產過程中，根據不同的工序及質量要求，所用的不同要求的水的總稱。依據《中華人民共和國藥典》、《醫療器械生產質量管理規范》等規定，參照《國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械工藝用水質量管理指南的通告》（2016年第14號）要求，工藝用水是醫療器械產品實現過程中使用或接觸的水的總稱，以飲用水為原水，主要包括符合《中華人民共和國藥典》規定的純化水、注射用水和滅菌注射用水及其他方法產生的同等要求的注射用水，還包括體外診斷試劑用純化水、血液透析及相關治療用水、分析實驗室用水等。其中：

　　（一）飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，一般作為純化水原水，應當符合《生活飲用水衛生標準》（GB5749-2006）。

　　（二）純化水（PW）為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適應的方法制得的制藥用水，不含任何添加劑。

　　（三）注射用水（WFI）是指純化水經蒸餾法或超濾法制備的同等要求的水。

　　（四）滅菌注射用水常見于藥品生產企業，醫療器械生產企業如確需使用滅菌注射用水，應從具有藥品生產、經營合法資質的企業采購具有藥品批準文號的滅菌注射用水。

　　（五）體外診斷試劑生產企業可參照《體外診斷試劑用純化水》（YY/T 1244-2014）執行，適用于體外診斷試劑使用、試劑配制、儀器及器械清洗等。體外診斷試劑生產企業如按照該標準對工藝用水進行質量控制，應符合該標準的要求。

　　（六）化學分析等試驗用水可參照《分析實驗室用水規格和試驗方法》（GB/T6682-2008），適用于化學分析等試驗用水，體外診斷試劑生產企業如按照該標準對工藝用水進行質量控制，應當符合該標準的技術要求。

　　（七）《血液透析及相關治療用水》（YY0572-2015）適用于血液透析、血液透析濾過和在線血液濾過或在線血液透析濾過中制備透析濃縮液、透析液和血液透析器再處理用水，血液透析相關產品生產企業如按照該標準對工藝用水進行質量控制，應當符合該標準的技術要求。

　　純化水和注射用水的主要區別見表1，中國國家實驗室用水標準見表2，不同工藝用水的指標關系詳見表3。

　　表1  純化水和注射用水的主要區別

　　表2  中國國家實驗室用水標準

　　表3  工藝用水對比關系

　　二、工藝用水制備方法

　　水中需要去除的物質包括：電解質、顆粒、有機物、微生物。其中電解質以各類可溶性無機物、有機物離子狀態存在于水中，因具有導電性，可通過測量水的電導率反映這類電解質在水中的含量；溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；有機酸、有機金屬化合物等有機物在水中常以陰性或中性狀態存在，分子量大，通常用總有機碳（TOC）和化學耗氧量（COD）反映這類物資在水中相對含量；懸浮顆粒主要以泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機物等為主，用顆粒計數器反映這類雜質在水中的含量；微生物則包括細菌、浮游生物、藻類、病毒等。

　　目前，針對上述水中雜質去除的要求，純化水制備有多種方法。

　　（一）純化水制備方法

　　1．樹脂離子交換法

　　這是最早使用的至今依然被許多企業所采用的一種方法。其用陰、陽樹脂交換水中離子使水質得到純化的方法，投資少、使用方便。但是，當交換樹脂飽和后需用大量酸堿去再生樹脂使其恢復活力，所排放出來的酸堿廢液易污染環境。

　　制備過程：原水進入陽床與陽離子樹脂接觸，樹脂將Ca2+、Mg2+、Na+、K+等陽離子從水中置換到樹脂上，除去陽離子。進入陰床，與陰離子樹脂接觸，樹脂將水中SO42-、Cl-、NO3-等陰離子置換到樹脂上，水中的陰離子被除去。

　　2．蒸餾冷凝法

　　這是過去常用的一種制備純化水的方法。其先把原水加熱蒸發，再冷凝下來除去水中離子，以制備純化水。由于這種方法存在耗能大、水中溶解氣體難去除、設備容易結垢等缺點，逐漸不被采用。

　　制備過程：通過多次蒸餾，去除顆粒、細菌、熱原、非揮發性有機物，無機離子和硅，用以獲得純化水和注射用水。

　　3．電滲析法

　　目前這種使用電滲析膜片制取純化水的方法在部分企業中使用。由于電滲析法在制水過程中濃水排放量大，水源消耗多，從節能用水的角度，這種方法也越來越不被優先采用。

　　制備過程：在電場作用下進行滲析時，溶液中的帶電溶質粒子（如離子）通過膜而遷移的現象稱為電滲析。水中都有一定量的鹽分，而組成這些鹽的陰、陽離子在直流電場的作用下會分別向相反方向的電極移動。如果在一個電滲析器中插入陰、陽離子交換膜各一個，由于離子交換膜具有選擇透過性，即陽離子交換膜只允許陽離子自由通過，陰離子交換膜只允許陰離子以通過，這樣在兩個膜的中間隔室中，鹽的濃度就會因為離子的定向遷移而降低，而靠近電極的兩個隔室則分別為陰、陽離子的濃縮室，最后在中間的淡化室內達到脫鹽的目的。

　　4．反滲透法（RO）

　　從上世紀80年代后期開始該方法逐漸在制藥、醫療器械生產工業中被采用。其利用反滲透膜，并借助于外界施加的壓力（如水泵壓力）為動力，強制原水中的水分子透過有選擇性透過膜達到除鹽、除雜質的目的，使水得到純化。這種方法操作方便，出水量大，無污染，近年來已被廣泛地使用。

　　制備過程：當純水和鹽水被理想半透膜隔開，理想半透膜只允許水通過而阻止鹽通過，此時膜純水側的水會自發地通過半透膜流入鹽水一側，這種現象稱為滲透，若在膜的鹽水側施加壓力，那么水的自發流動將受到抑制而減慢，當施加的壓力達到某一數值時，水通過膜的凈流量等于零，這個壓力稱為滲透壓力，當施加在膜鹽水側的壓力大于滲透壓力時，水的流向就會逆轉，此時，鹽水中的水將流入純水側，上述現象就是水的反滲透（RO）處理的基本原理。

　　RO反滲透膜孔徑小至納米級（1納米=10-9米），在一定的壓力下，H2O分子可以通過RO膜，而原水中的無機鹽、重金屬離子、有機物、膠體、細菌、病毒等雜質無法通過RO膜，從而使可以透過的純水和無法透過的濃縮水嚴格區分開來。

　　一般性的自來水經過RO膜過濾后的純水電導率5μs/cm（RO膜過濾后出水電導=進水電導×除鹽率，一般進口反滲透膜脫鹽率都能達到99%以上，5年內運行能保證97%以上。對出水電導要求比較高的，可以采用2級反滲透，再經過簡單的處理，水電導能小于1μs/cm）， 符合國家III級實驗室用水標準。再經過原子級離子交換柱循環過濾，出水電阻率可以達到18.2MΩ.cm，超過國家實驗室一級用水標準（GB6682-2008）。

　　5．反滲透+電去離子（Electrodeionization，簡稱EDI）法

　　EDI是一種將離子交換技術，離子交換膜技術和離子電遷移技術相結合的純水制造技術。屬綠色環保技術。EDI凈水設備具有連續出水、無需酸堿再生等優點，已在制備純水的系統中逐步代替混床作為精處理設備使用。

　　制備過程：是一種將離子交換技術，離子交換膜技術和離子電遷移技術相結合的純水制造技術。它將電滲析和離子交換技術相結合，利用兩端電極高壓使水中帶電離子移動，并配合離子交換樹脂及選擇性樹脂膜以加速離子移動去除，從而達到水純化的目的。在EDI除鹽過程中，離子在電場作用下通過離子交換膜被清除，同時，水分子在電場作用下產生氫離子和氫氧根離子，這些離子對離子交換樹脂進行連續再生，以使離子交換樹脂保持最佳狀態。

　　（二）注射用水制備方法

　　1．蒸餾法

　　蒸餾法蒸餾是分離、純化液態混合物的一種常用的方法，其利用液體混合物中各組分揮發性的差異而將組分分離的傳質過程。將液體沸騰產生的蒸氣導入冷凝管，使之冷卻凝結成液體的一種蒸發、冷凝的過程。蒸餾是分離混合物的一種重要的操作技術，尤其是對于液體混合物的分離有重要的實用意義。

　　制備過程：將純化水經蒸餾水器或蒸餾塔，經過多效蒸餾，制得注射用水。

　　2．超濾法

　　超濾是一種加壓膜分離技術，是通過膜表面的微孔結構對物質進行選擇性分離。即在一定的壓力下，使小分子溶質和溶劑穿過一定孔徑的特制的薄膜，而使大分子溶質不能透過，留在膜的一邊，從而得到純化。能除去水中細菌、鐵銹、膠體、大分子有機物、熱原等。此種方法在國內較少見，多見于國外。

　　制備過程：利用一種壓力活性膜（或中空纖維超濾器），在外界推動力（壓力）作用下截留水中膠體、顆粒和分子量相對較高的物質，而水和小的溶質顆粒透過膜的分離過程。

　　三、工藝用水制備流程

　　不同方法獲得的純化水主要制備流程可參見表4。

　　表4   獲得純化水的不同的制備流程示例

　　其中：

　　（一）預處理是通過物理方法[如澄清、沙濾、活性碳 （除氯離子）]、化學方法（如加藥殺菌、混凝、絡合、離子交換）、電化學方法（如電凝聚）去除原水中的懸浮物、膠體、微生物以及原水中過高的濁度和硬度。

　　（二）脫鹽過程典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；該過程結束可制得純水。

　　（三）后處理過程典型的方法包括：反滲透和蒸餾。

　　四、工藝用水的使用要求和儲存要求

　　（一）注射用水必須儲存在無毒、無腐蝕的不銹鋼（或耐腐蝕搪瓷、玻璃）密閉容器中，不能存放在塑料容器中（若將不銹鋼對注射用水的污染程度當作1，則聚氯乙烯的污染程度就為7.6）。一般情況下注射用水應當在制備后的12小時內使用。如需儲存的，其儲存方式和靜態儲存期限應當經過驗證確保水質符合質量要求，可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環或4℃以下的狀態下存放，一般儲存在優質不銹鋼儲槽中，儲槽必須密閉并設置呼吸器，呼吸器過濾材料應選用疏水性材料。

　　（二）純化水一般應當臨用前制備，如確需保存，生產企業應當對純化水制備后存儲的相關要求進行驗證并確認，確保儲存環境時間符合要求，并提供驗證確認報告。

　　五、工藝用水檢驗所需器具、試劑和環境

　　（一）檢驗設備、器具：試管、恒溫水浴鍋、納氏管、滴定管、移液管、具塞量筒、蒸發皿、分析天平、電導率儀、微生物限度檢查用培養基、培養箱、薄膜過濾儀、壓力蒸汽滅菌器、超凈工作臺等。pH值檢驗涉及pH計，電導率檢驗涉及電導率儀，微生物限度檢驗涉及薄膜過濾儀，細菌內毒素檢驗涉及培養箱、超凈工作臺、恒溫水浴鍋。

　　（二）檢驗試劑：甲基紅指示液、溴麝香草酚藍指示液、飽和氯化鉀溶液（檢酸堿度、pH值）；氯化鉀、二苯胺硫酸、硫酸、標準硝酸鹽溶液（檢硝酸鹽）；對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液、鹽酸萘乙二胺溶液、標準亞硝酸鹽溶液（檢亞硝酸鹽）；堿性碘化汞鉀試液、氯化銨溶液（檢氨）；稀硫酸、高錳酸鉀滴定液（檢易氧化物）；醋酸鹽緩沖液、硫代乙酰胺試液、標準鉛溶液（檢重金屬）；鱟試劑、細菌內毒素工作標準品、細菌內毒素檢查用水（檢細菌內毒素）。

　　（三）進行微生物限度、細菌內毒素項目的檢查時，需要在相適應的受控環境下進行，并具有超凈工作臺。

　　六、工藝用水的檢驗項目和檢驗周期

　　《中華人民共和國藥典》2015年版規定：

　　（一）純化水的檢驗項目應當包括：性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導率、總有機碳或易氧化物、不揮發物、重金屬、微生物限度。

　　（二）注射用水的檢驗項目應當包括：性狀、pH值、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導率、總有機碳、不揮發物、重金屬、氨、細菌內毒素、微生物限度。

　　（三）一般而言，工藝用水的水質檢驗分為日常檢驗和周期檢驗。日常檢驗項目為每次制水的檢驗項目，包括酸堿度或pH值、電導率。周期檢驗為全性能檢驗，包括全部水質檢驗項目。

　　純化水和注射用水水質監控要求可參照表5執行。

　　表5  純化水和注射用水水質監控要求

　　（四）生產企業應當按照法規要求對工藝用水指標進行定期檢驗。對于法規尚未明確規定的，企業應當對水質檢驗的項目、檢驗周期進行驗證和確認。

　　驗證的采樣點應當具有代表性。純化水日常檢驗采樣點可參照表6執行。

　　表6  純化水日常檢驗采樣點示例

　　取樣位置、頻率可以根據風險程度來確定，如：考慮工藝用水的使用范圍、使用點的失敗歷史、測試結果的穩定性等。使用點取樣，應當盡量的多,取樣點側重選擇在產品關鍵工藝處和風險較高處的用水點。

　　取樣時應當注意防止污染，在取化學試驗用的樣品時，先用200ml待取水樣將取樣容器充分振搖清洗后，倒掉，再進行取樣。各取樣點宜在經相應工藝要求濾芯過濾前取樣，將取樣處的閥門全部打開，放水一定時間后再行取樣。放水時間應綜合考慮取水點與制水設備總出水口之間的管道長度、管道內工藝用水流速、管道直徑等因素確定。取樣時勿將取樣容器口與放水口、手指等接觸。電導率、TOC項目取樣時水樣應當密閉，容器頂空應當盡量小，取樣后盡快檢測。取微生物試驗用樣品時，取樣后應當立即密封。

　　七、工藝用水的指標作用和檢驗目的

　　詳見附件1。

　　八、工藝用水檢驗用化學試劑的配制要求

　　可以使用《分析實驗室用水規格和試驗方法》（GB/T 6682-2008）標準中規定的三級水、《體外診斷試劑用純化水》（YY/T 1244-2014）或《中華人民共和國藥典》規定的純化水配制化學試劑。配制的工藝用水應當確保質量符合相應標準要求，檢驗項目和檢驗周期應當經過驗證。

　　九、工藝用水的檢驗方法和判定依據

　　詳見附件2。

　　十、工藝用水的用途

　　《醫療器械生產質量管理規范》中規定：對于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的無菌醫療器械，若水是最終產品的組成成分時，應當使用符合《中華人民共和國藥典》要求的注射用水；若用于末道清洗，應當使用符合《中華人民共和國藥典》要求的注射用水或用超濾等其他方法產生的同等要求的注射用水；與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫療器械，末道清洗用水應當使用符合《中華人民共和國藥典》要求的純化水。

　　《無菌醫療器具生產管理規范》（YY0033-2000）標準規定：設備、工裝上與產品直接接觸的部位及工作臺面、工位器具應當定期清洗、消毒、保持清潔、潔凈區（室）內的工位器具應當在潔凈區（室）內用純化水進行清洗、消毒。

　　根據法規要求，工藝用水主要適用于無菌類醫療器械、植入性醫療器械、體外診斷試劑生產企業產品生產過程中用于產品清洗、配制、潔凈服（無菌服）清洗、工位器具清洗、環境清洗環節以及作為檢驗試劑制備的底液等。

　　（一）工藝用水的主要用途

　　1．飲用水：主要用于設備冷卻、某些零部件、工位器具粗洗等；

　　2．純化水：主要用于零部件的清洗、生產工藝用冷卻水、工位器具精洗、潔凈區（室）、工作臺面清洗、潔凈服清洗、消毒液配制、內包裝清洗以及作為配料水等；

　　3．注射用水：主要用于與藥液直接接觸的零配件的末道清洗、產品配料用水、儲水器清洗、內包裝清洗等；

　　4．滅菌注射用水：配料用水。

　　（二）工藝用水使用的其它要求

　　水質的污染會給醫療器械生產環境及產品帶來影響。如工位器具、潔凈服（無菌服）使用了不符合標準的水進行清洗，勢必會增加其自身的菌落數，從而污染醫療器械生產過程及其生產環境。

　　1．若最終包裝的醫療器械是直接與血液或藥液接觸的或植入人體的無菌醫療器械（與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫療器械除外），該內包裝如需清洗的應當用注射用水。用何種工藝用水清洗工位器具和潔凈服（無菌服），總的原則是要與物品所處的潔凈區（室）的潔凈級別相匹配，分別清洗，不對所接觸零配件造成污染。

　　2．潔凈服（無菌服）末道清洗至少使用純化水。工位器具的清洗用水要視潔凈級別和要接觸部件的用途而定，但末道清洗至少用純化水，若預裝末道清洗用注射用水的部件時，則末道清洗應當使用注射用水。

　　3．對于與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫療器械，如骨科植入物；非無菌狀態提供的植入器械，如骨釘、骨板，可使用純化水進行清洗。

　　4．企業外協或采購半成品、零部件和內包裝時，如工藝要求需對其進行清洗的，應當識別半成品、零部件和內包裝的提供狀態，是否經過工藝用水清洗。

　　5．企業生產醫療器械過程檢驗中，如涉及使用工藝用水進行測漏時，應當針對生產的產品特性和用途，使用相對應的工藝用水。

　　6.醫療器械生產企業應當嚴格按照《無菌醫療器具生產管理規范》（YY0033-2000）標準及其他標準和文件規定做好工藝用水的輔助使用工作。以潔凈服（無菌服）清洗為例，企業可以直接使用純化水對潔凈服（無菌服）進行清洗，也可先使用飲用水對潔凈服（無菌服）進行漂洗，再使用純化水進行清洗。對此，企業應當結合自身實際情況制訂潔凈服（無菌服）清洗作業指導書。

　　7.在無菌和植入性醫療器械產品生產過程中，在潔凈區（室）加工時使用的工藝用水至少應為純化水。

　　8.部分企業由于生產產品的特殊材質而不使用工藝用水，如可吸收縫合線、吸收性止血材料等。因上述產品均具有遇水則溶的特點，因此采用有機物質等，如使用酒精溶劑等代替工藝用水進行處理。

　　9. 體外診斷試劑產品生產、檢驗所用工藝用水的標準，應當結合產品及產品工藝特性予以考慮，并遵循以下原則：

　　若產品生產環境為非潔凈環境，工藝用水標準可在《分析實驗室用水規格和試驗方法》（GB/T6682-2008）、《體外診斷試劑用純化水》（YY/T1244-2014）和《中華人民共和國藥典》2015年版中自行確定。若產品生產環境為潔凈環境，工藝用水標準可在《體外診斷試劑用純化水》（YY/T1244-2014）和《中華人民共和國藥典》2015年版中自行確定。

　　對于不同技術標準中規定的同一工藝用水檢查項目，建議結合實際用途選擇高標準要求，進一步提高對工藝用水質量的控制水平。

　　第二部分　工藝用水系統管理要求

　　一、工藝用水系統的材質要求

　　行業內常見使用符合醫療衛生標準的304或316L不銹鋼材質的工藝用水系統。

　　二、工藝用水系統的結構組成

　　一般情況下，工藝用水系統主要包括原水預處理部分、脫鹽部分、后處理部分和儲存分配部分。原水一般為飲用水，預處理部分包括原水儲罐、多介質過濾器、活性碳過濾器、樹脂軟化器（或加藥阻垢設備）、精密過濾器（5μm）等；脫鹽部分主要為反滲透或（EDI或離子交換器）等裝備；后處理部分包括紫外線和臭氧發生器等消毒殺菌裝置；儲存分配部分包括純化水儲罐和輸送泵等。注射用水制水裝置除具備純化水工藝用水系統還包括蒸餾器，儲存分配部分還包括注射用水儲罐。其中：

　　（一）預處理設備的配備

　　原水中懸浮物含量較高的需設砂濾（多介質）；原水中硬度較高時，需增加軟化工序；原水中有機物含量較高，需增加凝聚、活性炭吸附，若選用活性炭過濾器，要求設置對有機物反沖、消毒的裝置；原水中氯離子較高，為防止對后工序如離子交換、反滲透的影響，需加氧化－還原（NaHSO3）處理；原水中CO2含量高時，采用脫氣裝置；細菌多，需采用加氯或臭氧，或紫外線滅菌。

　　（二）脫鹽設備的配備

　　去離子裝置應當在線再生，酸、堿的裝卸、儲存、輸送所需罐、泵、管材、閥、計量儀表需防腐；若采用反滲透裝置，其進口處需安裝3～5μm過濾器；通過混床的水直接進入純化水罐前，應當設3～5μm濾器，以防止細小樹脂殘片進入，過濾器應當設置壓差表；通過混床的純化水可保持循環流動，使水質穩定，循環管線上應當設電導率儀。如有在線監測出現不合格的情況，建議水系統設置排空裝置。

　　（三）后處理設備的配備

　　紫外線滅菌的光的強度隨時間衰減，應當有光強度檢驗或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外線燈管；陰、陽離子混床及反滲透裝置、EDI裝置，應當設置定期的反洗裝置；前處理常見的管道材料多選用ABS工程塑料等耐壓、耐腐蝕材料、醫用不銹鋼材料，在反滲透高壓泵等精處理設施后，管道多選用不銹鋼材料。　　

　　三、工藝用水系統組件的作用

　　詳見附件3。

　　四、工藝用水系統管道的清洗消毒方法

　　目前常見的消毒方法有：

　　（一）化學消毒：常用的有甲醛（35～40%的甲醛水溶液）、過氧化氫、次氯酸鈉等，其中過氧化氫使用較多，濃度3%，消毒時間0.5小時以上。

　　常用化學消毒劑見表7。

　　表7  常用化學消毒劑示例

　　注：如企業采用化學消毒方法，應當規定消毒后殘留的化學消毒劑的沖洗方法。

　　（二）臭氧消毒：目前在純化水系統中能連續去除細菌和病毒的最好方法，但需在使用點前安裝紫外線燈。適用于純化水管道的消毒。

　　（三）紫外線消毒：波長200nm～300nm的紫外線有較強的殺菌能力，在253.7nm的光線效果最好，安裝位置離使用點越近越好，其后安裝除菌級濾器。可與熱消毒法或化學消毒法配合使用，有利于過氧化氫和臭氧的降解。

　　注：紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，應當有光強度檢驗或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管。

　　（四）巴斯德消毒（熱力消毒）：純化水系統采用，較少見。一般保持管道系統內60～80℃的溫度，30～60分鐘。適用于活性炭過濾器、軟化器和儲存循環管路。

　　（五）蒸汽消毒：多見于制備注射用水的企業。注射用水管系統要能用純蒸汽（如121℃，0.2 MPa）滅菌。儲罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應當設置足夠的疏水器。適用于耐壓容器和管道。

　　五、工藝用水系統的日常維護要求

　　（一）制水系統的維護和保養：如石英砂、活性炭過濾器的沖洗更換、樹脂的再生、濾芯/濾膜（保安過濾器的濾芯、反滲透膜等）、在線滅菌部件的更換等；維護保養的頻次規定以部件生產廠商規定的為依據，企業可依據制水系統的使用頻次和制水量的大小等因素進行維護保養頻次的規定，必要時形成驗證文件。

　　（二）工藝用水系統的儲水桶、輸送管道的清洗、消毒或滅菌等；清洗消毒后應當對制備的工藝用水進行檢驗，驗證清洗消毒的效果，必要時應當形成清洗、消毒或滅菌有效性的驗證報告。

　　純化水、注射用水制備系統的日常檢查和維護可參照表8、9執行。

　　表8  純化水、注射用水制備系統的日常檢查示例

　　表9  純化水、注射用水制備系統的日常維護示例

　　六、工藝用水系統的安裝、調試、運行要求

　　工藝用水系統安裝應當由廠家進行，根據企業自身情況確定安裝方案，可參考美國、歐盟等國家地區的有關要求，也可參照藥品生產相關要求。

　　（一）工藝管路的安裝宜采用由頂棚穿越進入用水點（不宜由地面穿出），以避免工藝用水在管道中的滯留；循環回路不宜安裝過低，進水管路安裝也不宜過低，可能造成雙向污染的風險；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管；水平安裝的管路應當設置成傾斜角度；管路上有一定的傾斜度，便于排放存水；使用點裝閥門處的死角長度不應當大于支管內徑的3倍；終端出水口一般采用循環管路。

　　（二）選用質量可靠的隔膜閥以及選用內表面拋光的管路，并鈍化處理。一般情況下儲水管道的管內流動速度不宜高于3 m/s，宜在1-3 m/s，回水的流速不得低于0.9-1m/s。

　　（三）工藝用水的儲槽、管件、管道應當選用無毒、耐腐蝕材料，不宜采用聚氯乙烯制作；應采用衛生級管路、連接方式；管路和儲罐第一次使用前應當進行鈍化處理；儲罐、管路宜采用304、316L不銹鋼材質。前處理階段管材選用ABS工程塑料等耐壓，應當耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵后，應當選用不銹鋼材。管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應當耐受高溫消毒，常為聚丙氟乙烯材質。純化水及注射用水管線常用材料是聚氯乙烯、304、316L、PVDF等，主要是考慮其化學惰性好，清潔容易，適用于各種溫度條件，注射用水系統管線幾乎僅采用不銹鋼材料，并要求管口熔接焊接或特殊處理。

　　（四）管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛生夾水分段連接。管道安裝必須保證所有管內的水都能排凈；坡度一般規定為管長的1% ，對注射用水和純化水管道均適用；管內如有積水，必須設置排水點或閥門；排水點數量應當盡量做到最少。

　　系統運行按照工藝用水系統使用說明書進行操作。

　　七、工藝用水系統的確認

　　工藝用水系統應當能夠持續、穩定的生產出符合標準要求、適合產品需求的工藝用水，這主要取決于科學的設計、規范的安裝、有效的確認、正確的使用維護幾個方面。工藝用水系統確認具體要求請參照我局發布的醫療器械工藝用水系統確認檢查要點指南執行。

　　附件：1. 工藝用水的指標作用和檢驗目的

　　2. 工藝用水的檢驗方法和判定依據

　　3. 工藝用水系統組件的作用

　　附件1

　　工藝用水的指標作用和檢驗目的

　　附件2

　　工藝用水的檢驗方法和判定依據

　　一、《中華人民共和國藥典》2015年版

　　（一）純化水的檢

　　1. 性狀：無色的澄清液體；無臭。

　　2. 酸堿度：取本品10mL加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10mL，加溴麝香草酚蘭指示液5滴，不得顯藍色。

　　溶液制備：

　　甲基紅指示液：取甲基紅0.1g加NaOH溶液[C（NaOH）=0.05mol/L]7.4mL溶解，再加水稀釋至200mL即得。變色范圍：pH值 4.2～6.3（紅→黃）

　　溴麝香草酚藍指示液：取溴麝香草酚蘭0.1g，加NaOH溶液[C（NaOH）=0.05mol/L]3.2mL溶解，再加水稀釋至200mL既得。變色范圍：pH 值6.0～7.6（黃→藍）

　　3. 硝酸鹽：取本品5mL置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4mL與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1mL，搖勻，緩緩滴加硫酸5mL，搖勻，將試管于50℃水浴中放置15分鐘，溶液產生的藍色與標準硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100mL，搖勻，精密量取1mL，加水稀釋成100mL，再精密量取10mL，加水稀釋成100mL，搖勻，即得（每1mL相當于1μgNO3）]0.3mL，加無硝酸鹽的水4.7mL，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 006%）。

　　10%氯化鉀溶液：取氯化鉀10g，加水使溶解成100mL即得。

　　二苯胺硫酸溶液：取二苯胺0.1g，加濃硫酸使溶解成100mL即得。

　　無硝酸鹽的水：取無氨水或去離子水，即得。[檢查：取本品照純化水項下硝酸鹽檢查，不得顯色。]

　　4. 亞硝酸鹽：取本品10mL，置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1mL與鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1mL，產生的粉紅色，與標準亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g（按干燥品計算），加水溶解，稀釋至100mL，精密量取1mL，加水稀釋成100mL，搖勻，再精密量取1mL，加水稀釋成50mL，搖勻，即得（每1mL相當于1μgNO2）]0.2mL，加無亞硝酸鹽的水9.8mL，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 002%）。

　　對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液：取對氨基苯磺酰胺1g，加稀鹽酸100mL溶解，即得。

　　鹽酸萘乙二胺溶液：取鹽酸萘乙二胺0.1g，加水使溶解成100mL即得。

　　無亞硝酸鹽的水：取無氨水或去離子水，即得。[檢查：取本品照純化水項下亞硝酸鹽檢查，不得顯色。]

　　5. 氨：取本品50mL，加堿性碘化汞鉀試液2mL，放置15分鐘，如顯色，與氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml）1.5mL，加無氨水48mL與堿性碘化汞鉀試液2mL制成的對照液比較，不得更深（0.000 03%）。

　　堿性碘化汞鉀試液：取碘化鉀10g、加水10mL。溶解后緩慢加入二氯化汞的飽和水溶液。隨加隨攪拌至生成的紅色沉淀不再溶解，加氫氧化鉀30g。溶解后再加入二氯化汞的飽和水溶液1mL或1mL以上，并用適量的水稀釋成200mL，靜置。使沉淀即得，用時可傾取上層的澄明液。

　　無氨水：取純化水1000mL，加稀硫酸1mL與高錳酸鉀試液1mL，蒸餾， 即得。[檢查：取本品50mL，加堿性碘化汞鉀試液1mL，不得顯色。]

　　6. 電導率：應符合規定（通則0681）。

　　7. 總有機碳：不得過0.50mg/L（通則0682）。

　　8. 易氧化物：取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液[0.02mol/L] 0.10mL，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。

　　以上總有機碳和易氧化物兩項可選做一項。

　　9. 不揮發物：取本品100mL，置105℃恒重的蒸發皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遺留殘渣不得過1mg。

　　10. 重金屬：取本品100mL，加水19mL，蒸發至20mL，放冷，加醋酸鹽緩沖液（pH值 3.5）2 mL與水適量使成25mL，加硫代乙酰胺試液2mL。搖勻，放置2分鐘，與標準鉛溶液1.0mL加水19mL用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000 01%）。

　　醋酸鹽緩沖液（pH值 3.5）：取醋酸銨25g，加水2 5mL溶解后，加鹽酸液[C（HCl）=7mol/L] 38mL，用鹽酸液[C（HCl）=2mol/L]或氨溶液5mol/L準確調節pH值至3.5（電位法指示），用水稀釋至100mL，即得。

　　硫代乙酰胺試液：取硫代乙酰胺4g，加水使溶解成100mL置冰箱中保存，臨用前取混合液[由氫氧化鈉液[C（NaOH）=1mol/L] 15mL，水5.0mL及甘油2 0mL組成] 5.0mL，加上述硫代乙酰胺溶液1.0mL，置水浴上加熱20秒鐘，冷卻，立即使用。

　　11. 微生物限度：取本品不少于1ml，經薄膜過濾法處理，采用R2A瓊脂培養基，30~35℃培養不少于5天，依法檢查（通則1105），1ml供試品中需氧菌總數不得過100cfu。

　　R2A瓊脂培養基處方及制備具體見《中華人民共和國藥典》（2015年版）

　　（二）注射用水的檢驗

　　1. 性狀：無色的澄明液體；無臭。

　　2.  pH值：取本品100ml，加飽和氯化鉀溶液0.3ml，依法測定（通則0631），pH值應為5.0～7.0。

　　3. 氨：取本品50ml，照純化水項下的方法檢查，但對照用氯化銨溶液改為1.0ml，應符合規定（0.000 02%）。

　　氯化銨溶液：取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml。

　　4. 細菌內毒素：取本品，依法檢查（通則1143），每1mL中含內毒素的量應小于0.25EU。

　　提示：細菌內毒素與熱原的區別關系

　　注射用水的熱原檢查要按《中華人民共和國藥典》熱原檢查法（兔法）檢查，也可按：WS1－288（Y－47）－88鱟試劑法檢查，但用鱟試劑法檢查時出現陽性，必須用兔法進行復查。

　　5. 微生物限度：取本品不少于100mL，經薄膜過濾法處理，采用R2A瓊脂培養基，30~35℃培養不少于5天，依法檢查（通則1105），100ml供試品中需氧菌總數不得過10cfu。

　　R2A瓊脂培養基處方、制備及適用性檢查試驗照純化水項下的方法檢查，應符合規定。

　　6. 硝酸鹽與亞硝酸鹽、電導率、總有機碳、不揮發物與重金屬：照純化水項下的方法檢查，應符合規定。

　　工藝用水檢驗依據以及結果應符合《中華人民共和國藥典》2015年版的相關規定。純化水和注射用水的檢驗指標見表1。

　　表1  純化水和注射用水檢驗指標（《中國藥典》2015年版）

　　二、YY/T 1244-2014體外診斷試劑用純化水

　　（一）性狀

　　正常視力目測檢查。

　　（二）電導率

　　用電導率儀測定。并具有溫度自動補償功能。若電導儀不具備溫度補償功能，可裝熱交換器，使測量時水溫控制在25℃±1℃或記錄水溫度，進行換算。

　　（三）微生物總數

　　按《中華人民共和國藥典》2010年版第二部附錄Ⅺ J微生物限度檢查法中薄膜過濾法進行檢測。

　　（四）總有機碳

　　按《中華人民共和國藥典》2010年版第二部附錄Ⅷ R制藥用水中總有機碳測定法進行測定。不得過0.50mg/L（附錄Ⅷ R）。

　　（五）易氧化物

　　按《中華人民共和國藥典》2010年版第二部純化水中易氧化物測定法進行檢測。

　　體外診斷試劑用純化水檢驗指標見表2。

　　表2  體外診斷試劑用純化水檢驗指標（YY/T1244-2014）

　　三、GB/T 6682-2008分析實驗室用水規格和試驗方法

　　在試驗方法中，各項試驗必須在潔凈環境下進行，并采取適當措施，以避免試樣的沾污。水樣均按精確至0.1mL量取，所用溶液以“%”表示的均為質量分數。

　　試樣中均使用分析純試劑和相應級別的水。

　　（一）pH值

　　量取100mL水樣，按GB/T 9724的規定測定。

　　引GB/T 9724-2007中6測定——用無二氧化碳的水將樣品配成50g/L（特殊情況除外）的溶液。

　　配制兩種標準緩沖溶液，使其pH值分別位于待測樣品溶液的pH值的兩端，并接近樣品溶液的pH值。用上述兩種標準緩沖溶液校準酸度計，將溫度補償旋鈕調至標準緩沖溶液的溫度處，測得的斜率值在90%~100%范圍內，電極使用狀態正常。若酸度計不具備斜率系數調節功能，可用兩種標準緩沖溶液相互校準，其pH值誤差不得大于0.1（如斜率值小于90%或pH值誤差大于0.1，則該電極應清洗或更換）。用pH值與樣品溶液接近的標準緩沖溶液定位。用水沖洗電極，再用樣品溶液洗滌電極，調節樣品溶液的溫度至（25±1）℃，并將酸度計的溫度補償旋鈕調至25℃，測定樣品溶液的pH值。為了測得準確的結果，將樣品溶液分成2份，分別測定，測得pH值讀數至少穩定1min。兩側測定pH值允許誤差不得大于±0.02。

　　（二）電導率

　　1．按電導儀說明書安裝調試儀器。

　　2. 一、二級水的測量：將電導池裝在水處理裝置流動出水口處，調節水流速，趕凈管道及電導池內的氣泡，即可進行測量。

　　3．三級水的測量：取400mL水樣于錐形瓶中，插入電導池后即可進行測量。

　　（三）可氧化物質

　　量取1 000mL二級水，注入燒杯中，加入5.0mL硫酸溶液（20%），混勻。

　　量取200mL三級水，注入燒杯中，加入1.0mL硫酸溶液（20%），混勻。

　　在上述已酸化的試液中，分別加入1.00mL高錳酸鉀標準滴定溶液[c(1/5KMnO4=0.01mol/L]，混勻，蓋上表面皿，加熱至沸并保持5min。溶液的粉紅色不得完全消失。

　　（四）吸光度

　　將水樣分別注入1cm及2cm吸收池中，于254nm處，以1cm吸收池中水樣為參比，測定2cm吸收池中水樣的吸光度。

　　若儀器的靈敏度不夠時，可適當增加測量吸收池的厚度。

　　（五）蒸發殘渣

　　量取1 000mL二級水（三級水取500mL）。將水樣分幾次加入旋轉蒸發器的蒸餾瓶中，于水浴上減壓蒸發（避免蒸干）。待水樣最后蒸至約50mL時，停止加熱。

　　將上述預濃集的水樣，轉移至一個已于105℃±2℃恒量的蒸發皿中，并用5mL~10mL水樣分2次~3次沖洗蒸餾瓶，將洗液與預濃集水樣合并于蒸發皿中，按GB/T 9740的規定測定。

　　引GB/T 9740-2008中4測定——取規定量的樣品，置于已在105℃±2℃恒量的、規定的蒸發皿中，在低于樣品沸點溫度的水浴上蒸干，并在105℃±2℃的電烘箱中干燥至恒量。

　　蒸發殘渣的質量百分數w，數值以%表示，按式（1）或式（2）計算：

　　w1=(m2-m1)/m×100············式（1）

　　w2=(m2-m1)/ρ·V×100·········式（2）

　　式中：

　　m2——殘渣和空皿質量的數值，單位為克（g）；

　　m1——空皿質量的數值，單位為克（g）；

　　m——樣品質量的數值，單位為克（g）；

　　ρ——液體樣品密度的數值，單位為克每毫克（g/mL）；

　　V——液體樣品體積的數值，單位為毫升（mL）。

　　（六）可溶性硅

　　量取520mL一級水（二級水取270mL），注入鉑皿中，在防塵條件下，亞沸蒸發至約20mL，停止加熱，冷卻至室溫，加1.0mL鉬酸鈉溶液（50g/L），搖勻，放置5min后，加1.0mL草酸溶液（50g/L），搖勻，放置1min后，加1.0mL對甲氨基酚硫酸鹽溶液（2g/L），搖勻。移入比色管中，稀釋至25mL，搖勻，于60℃水浴中保溫10min。溶液所呈藍色不得深于標準比色溶液。

　　標準比色溶液的制備是取0.50mL二氧化硅標準鉛溶液（0.01mg/mL），用水樣稀釋至20mL后，與同體積試液同時同樣處理。

　　分析實驗室用水檢驗指標見表3。

　　表3  分析實驗室用水檢驗指標（GB/T 6682-2008）

　　附件3

　　工藝用水系統組件的作用

　　參考和引用的法規文件和標準

　　1.《關于發布醫療器械生產質量管理規范的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）

　　2.《關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第101號）

　　3.《關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第102號）

　　4.《關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄體外診斷試劑的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第103號）

　　5.《關于印發醫療器械生產質量管理規范現場檢查指導原則等4個指導原則的通知》（食藥監械監〔2015〕218號）

　　6.《關于發布醫療器械工藝用水質量管理指南的通告》（2016年第14號）

　　7．《中華人民共和國藥典》2015年版

　　8.《中華人民共和國藥典》2010年版

　　9．《無菌醫療器具生產管理規范》（YY0033-2000）

　　10．《生活飲用水衛生標準》（GB 5749-2006）

　　11．《分析實驗室用水規格和試驗方法》（GB/T 6682-2008）

　　12.化學試劑PH值測定通則（GB/T 9724-2007）

　　13.化學試劑蒸發殘渣測定通用方法（GB/T 9740-2008）

　　14.《體外診斷試劑用純化水》（YY/T1244-2014）

　　15.《血液透析及相關治療用水》（YY0572-2015）

　　16.《質量管理體系過程確認指南》（GHTF第3工作組）

　　17.《高純水系統檢查指南》（FDA）

　　18.《制藥用水和蒸汽系統試運行和確認》（國際制藥工程協會）